澳门新葡新京网上导航2019拉斯克奖之临床医学研究奖:靶向药赫赛汀的发现

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乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一,根据受体表达水平不同分为4个亚型,其中HER2过表达亚型约占20-30%,这类亚型乳腺癌表现更为凶险。

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医药人大都看过一部电影,生存证明《Living
proof》,影片讲述了丹尼斯·斯拉蒙(Dennis Joseph
Slamon)研究出了治疗乳腺癌的药物——赫赛汀的故事,这是根据真实的故事改编,生动再现了研究过程的艰辛曲折,“希望创造奇迹”的信念贯穿始终,让人震撼与感动。

抗HER2靶向治疗的出现显著提高了这类患者的预后,开启了乳腺癌靶向治疗的时代,而这一重大突破离不开美国加州大学洛杉矶分校DennisSlamon教授的卓越贡献。

撰文 | 郭晓强

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尽管如今我们对HER2基因和赫赛汀并不陌生,但它的上市却是一个惊心动魄的故事。

隋爱霞

赫赛汀,第一个用于临床的人源化单克隆抗体,一种专门针对 HER-2
阳性乳腺癌的分子靶向治疗药物,它的出现引发了全球抗体药物研发的热潮。

乌尔里希、Slamon教授与HER2基因

来源:《生命世界》

它创造了一个个销售神话,上市多年后,仍能保持 60+
亿美元的年销售,是基因泰克(2009 年被罗氏收购)的支柱品种。

1984年任职于基因泰克公司的德国科学家乌尔里希发现了HER2基因,但面对HER2基因,基因泰克公司却一脸茫然,不知道要怎么用。

昨日,生命科学领域素有“诺奖风向标”之称的拉斯克奖公布,共设立三个奖项:基础医学研究奖、临床医学研究奖以及拉斯克-布伦伯格公共服务奖。

而它的研发历程,更加让人深思。遭遇重重困难,还一度被抛弃,是科学家丹尼斯·斯拉蒙的执着和强大的毅力才争取到它最后上市的机会。而赫赛汀上市后斯拉蒙选择功成身退,没有从基因泰克拿一分钱。我们心目中最伟大的科学家应该是这个样子的吧。

1986年夏天,在加州大学洛杉矶分校的一场研讨会上,乌尔里希讲述了分离HER2的故事,Slamon教授听了后认为杀死致癌基因或许是解决问题的办法。

其中,临床医学研究奖颁给了为“发现赫赛汀”做出重要贡献的三位科学家:美国基因泰克公司的前科学家H.
Michael Shepard、加州大学洛杉矶分校的Dennis J.
Slamon、德国马克斯•普朗克生物化学研究所的Axel Ullrich。

赫赛汀,一个名副其实的“重磅炸弹”

他与乌尔里希达成协议:乌尔里希送给Slamon教授HER2的DNA探针,Slamon教授测试自己样品的HER2活跃性,从而在致癌基因和人类癌症之间的鸿沟上架起桥梁。

赫赛汀是一种人源化的单克隆抗体,能够阻断致癌蛋白,主要用来治疗HER2阳性的乳腺癌患者。赫赛汀自1999年被美国FDA批准上市以来,目前已治疗了全球230万名乳腺癌患者。赫赛汀的发现是癌症治疗史上的重要里程碑,本文讲述了这一乳腺癌靶向药的研发历程。

赫赛汀 1998 年 9 月在美国上市,FDA 批准用于乳腺癌、胃癌,仅 4 年后,2002
年 9
月,就在我国上市。赫赛汀的上市时间国家上市时间适应症美国1998.9.25乳腺癌、胃癌欧盟2000.8.28乳腺癌、胃癌日本2001.4.22乳腺癌、胃癌中国2002.9.5乳腺癌

数月后,Slamon教授在乳腺癌样本中发现了HER2的高度扩增,但并非所有的乳腺癌都如此。


赫赛汀上市后,立即横扫全球抗肿瘤药市场,并引发单抗药研发热潮。它在 2012
年的销售额突破 60
亿美元,并保持稳定增长多年,是全球最热销的医药品种之一。

HER2基因扩增的乳腺肿瘤往往更凶猛、更易转移、更容易致死,HER2扩增标记的肿瘤预后最差。

乳腺癌是威胁中青年女性健康的主要杀手之一,随着社会步伐的加快和生活压力的增加,乳腺癌发病率也在逐渐增加,形势变得异常严峻。针对这种状况,一方面应积极加强预防,另一方面在于提升癌症治疗效果。靶向药物赫赛汀的研发成功为众多乳腺癌女性带来巨大福音,也是癌症治疗史上一个重大奇迹。

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于是乌尔里希走进了基因泰克公司的免疫部门,寻找能关闭HER2的抗体蛋白质。

生长因子及其受体的发现

数据来源:前瞻产业研究院

第一次动物试验

早在20世纪40年代,意大利女科学家丽塔·莱维·蒙塔尔奇尼就以鸡胚胎为材料发现了神经生长因子,50年代她招募美国生物化学家斯坦利·科恩来纯化这一因子。当时发现肿瘤也可产生神经生长因子,而科恩在从肿瘤组织纯化过程中意外发现蛇毒含有更多神经生长因子。科恩推测蛇毒可能来自类似唾液腺一类的腺体,因此他随机测试了一只雄性小鼠唾液腺提取物,结果发现它与蛇毒一样也具有诱导神经生长的功能,从而找到一种更为便利的神经生长因子制备方法。

可当年,基因泰克公司几乎将他抛弃。

同时,Slamon教授进行了另一个HER2表达癌症的重要实验,他把这些癌细胞植入小鼠。结果癌细胞在小鼠体内爆发形成了转移性肿瘤,重现了入侵性的人类癌症。

意大利女科学家丽塔·莱维·蒙塔尔奇尼

赫赛汀的曲折上市之路

1988年,基因泰克免疫部门成功生产了一种能结合和灭活HER2的鼠抗体。

尽管体外细胞实验表明神经生长因子具有重要的生理功能,但科恩决定进一步研究这一因子对动物神经发育的影响。为此,科恩每天为新生小鼠注射含有神经生长因子的雄鼠唾液腺提取物,一段时间后发现这种处理可有效促进小鼠神经系统发育,进一步证实了体外实验。与此同时,科恩却意外发现幼鼠睁眼时间明显提前,难道神经生长因子在体内还有其他生理功能?为证实这一推测,科恩利用抗体阻断神经生长因子活性的唾液腺提取物重复小鼠实验,结果神经发育促进效应消失,但幼鼠睁眼时间提前现象依然如故,意味着粗提液中存在一种未知的活性物质。

  1. 著名靶点 HER-2 的发现

Slamon教授用这种抗体治疗培养皿中HER2过度表达的乳腺癌细胞,结果细胞停止生长,并且消退、死亡。

科恩随后独立开展工作,重点在于鉴定这一新的物质,并最终将其纯化,由于这一物质主要促进表皮细胞生长,故命名为表皮生长因子。科恩还发现小鼠EGF可促进人成纤维细胞生长,据此推测人身上也应存在类似因子。1975年,科恩从人的尿液发现人EGF,并发现其结构与小鼠EGF非常类似。

故事要从上世纪 80
年代说起,当时科学家对人类基因研究逐渐深入,科学家意识到癌症病变与基因变异有密切关系,想从癌细胞中获取生长基因,再制成药物,从而彻底治愈癌症。

更令人惊喜的是,当他把Her-2抗体注射给体内有肿瘤的活小鼠时,肿瘤也消失了,这是Slamon教授和乌尔里希所期望的最完美的结果。

表皮生长因子及其受体

来自麻省理工学院的罗伯特·阿伦·温伯格(Robert Allan
Weinberg),已经能够从癌细胞中分离致癌基因。

面临一次又一次的挫折

EGF是一种可以分泌到细胞外,并具有类似激素功能的小分子量蛋白质。科恩开始考虑它发挥生物功能的机理。当时已知许多激素如胰高血糖素等并不直接进
入细胞,而是和细胞膜上一类被称为受体的分子结合,然后受体通过细胞内部结构变化而激活一系列分子事件,最终细胞做出应答。科恩认为,细胞膜上也应该存在感“受”生长因子的受体。1975年,科恩小组证明成纤维细胞表面存在表皮生长因子受体;1978年后,科恩团队又进一步确定表皮生长因子受体特征,从而勾画出生长因子的作用机制。

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澳门新葡新京网上导航 ,可是没想到,HER2药物研发开始面临了一次又一次的挫折。

美国生物化学家斯坦利·科恩

罗伯特·阿伦·温伯格(Robert Allan Weinberg)

失去基因泰克公司的支持

1986年,科恩和蒙塔尔奇尼由于“生长因子的发现”而分享诺贝尔生理学或医
学奖。生长因子的发现开辟了一个全新的研究领域,使人们对多种疾病——包括发育异常、癌症发生、伤口愈合及退行性疾病等——的机制有了全新理解,也为治疗这些疾病带来了新的机遇,而赫赛汀就是典范之一。

1982
年,温伯格和来自孟买的博士后科学家拉克希米·查戎·帕代,从老鼠神经母细胞瘤中分离出另一种致癌基因,温伯格将其命名为
neu 基因,也就是后来成就赫赛汀的著名靶点
HER-2。但当时两位科学家并没有认识到这个基因的价值,对他们来说,neu
代表了理解神经母细胞瘤的基本生物学路径,从而错过一个潜在的抗癌药物,继续执迷于癌细胞的基本生物学研究。

当时,很多制药公司试图利用关于癌细胞的生长机制的有限知识去开发药物,然而,这些药物不加区分地同时毒害癌细胞和正常细胞,不出所料,所有的药物都在临床试验中遭到了惨败。

人生长因子受体的发现

  1. 研发不被重视,科学家艰难前行

而Slamon教授等人致力于寻找致癌基因和它的靶向抗体,这种研究更为复杂和具体,基因泰克公司担心这种资金投入若失败会耗尽公司的财力,于是撤回了大部分的研究经费。

20世纪70年代末,随着癌症研究的深入和分子生物学技术的成熟,生命科学领域掀起了一场癌基因研究的热潮。几乎所有的癌症研究小组都在寻找新的癌基因,他们的基本思路在于:将外援DNA导入细胞内,观察哪一部分序列可以将正常细胞转化为癌细胞,具有这种转化能力的DNA片段被称为癌基因。

此时,基因泰克公司正处于快速发展期,因设计出先进的基因重组药物生产技术而备受关注,但是缺少新药。公司制度订了“目标发现”计划,开发新药,计划成员之一,德国科学家阿克塞尔·乌尔里希(Axel
Ullrich),重新发现了温伯格的 neu
基因,但是基因泰克也不知道要用它做什么。

乌尔里希灰心地离开了基因泰克公司,Slamon医生陷入了孤军奋战的境地,在基因科技公司饱受白眼。但他继续死缠烂打,使尽浑身解数,动用各种资源和关系终于说服了公司组建一个小的创业团队,推动HER2项目的进展。

1979年,科学家利用化学诱导的方法成功制备大鼠神经母细胞瘤;1981年,研究人员发现神经母细胞瘤的DNA可将正常细胞转化为癌细胞;进而到1984年,美国科学家罗伯特·温伯格最终分离出这一诱导细胞癌变的基因,将其命名为neu。但此时人们对这种基因致癌的原因一无所知。

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1990年夏天,创业团队完成了人源化的HER2抗体,成员们决定为HER2抗体药物起一个名字:赫赛Herceptin融合了HER2、拦截和抑制剂这3个英文单词。

美国科学家罗伯特·温伯格

阿克塞尔·乌尔里希(Axel Ullrich)

历经艰辛的赫赛汀终于问世,然而悲剧的是,基因泰克公司对于这一项目的积极性依然提不起来,甚至停止了经费赞助。

1982年,美国科学家迈克尔·毕绍普和同事从一种禽类致癌病毒AEV中鉴定出两种癌基因,分别命名为v-erbA
和v-erbB,其中v-erbB功能最为关键。温伯格团队对neu基因序列的分析表明,neu与v-erbB高度同源,然而在定位人类染色体时却出现差异,neu基因对应的人基因位于17号染色体,这一结果意味着neu与v-erbB不同,因此将人17号染色体上这一基因命名为ERBB2。

1996 年,乌尔里希在一场学术会上,报告分离 Her-2
的故事,听众中,有一个叫丹尼斯·斯拉蒙(Dennis
JosephSlamon)的肿瘤学家,专门研究病毒和癌症的关系,斯拉蒙知道杀灭病毒不会治愈癌症,他需要其他方法来杀死致癌基因,斯拉蒙听了乌尔里希所述
Her-2 的故事,马上凭直觉把两者联系起来。

临床试验的不顺利

1984年,美国基因泰克公司阿克塞尔·乌尔里克领导的研究小组完成了人表皮生长因子受体基因的测序。序列比对发
现,EGFR与v-erbB具有极高同源性,说明人的EGFR与癌症发生可能存在密切关联。乌尔里克决定进一步寻找肿瘤细胞中EGFR的突变情况,却意外发现一种EGFR相关基因HER2。当序列比对时,发现HER2、neu和ERBB2为同一基因,由于三家实验室最初的研究方向存在一定差异,但结果却锁定同一基因,这一著名基因也顺其自然地拥有了三个名称,即HER2/neu/ERBB2,其中HER2应用最为广泛。

乌尔里希有癌基因,基因泰克公司想要药物,但两者之间欠缺一个环节。无病可治的药物是无用的。要成就这种有价值的抗癌药物,需要
Her-2 基因活跃的癌症。而他有一组癌症可以测试 Her-2 的活跃性。

Slamon教授的想法与基因泰克公司不一样,无论有多少困难,他都想把临床试验推进下去。几经波折,Slamon教授得到了慈善家LillyTartikof和RonaldPerelman的资助,他开始寻找能够参加临床试验的患者。

阿克塞尔·乌尔里克,现任职于德国马克普朗克研究所。2019年拉斯克奖临床医学研究奖得主。

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有位叫芭芭拉?布拉德菲尔德的乳腺癌患者,经样本分析后发现,她的肿瘤全是由HER2表达带来的。最后包括芭芭拉在内共37人参加了Slamon教授的I期临床试验。

人类共存在4种生长因子受体,分别命名为HER1、HER2、HER3和HER4。这4种受体的功能异常均与癌症发生有关,其中HER1和HER2最为常见,这里重点介绍HER2的临床应用。

丹尼斯·斯拉蒙(Dennis Joseph Slamon)

但是,除了芭芭拉以外,很多患者的治疗效果并不理想,有的患者去世了,有的患者肿瘤大小保持不变或只是骨痛减轻。最后只剩下五个人能继续完成II期试验。

HER2与乳腺癌

于是两人一拍即合,共同协作研究 Her-2
基因和肿瘤的关系,寻找治疗药物。最终,斯拉蒙和乌尔里希找到了癌症靶向治疗的所有三个基本要素:致癌基因、专门启动该致癌基因的癌症和专门针对它的药物。两人都期望基因泰克能把握这次飞跃的机会,生产出新的蛋白质药物,清除致癌基因过度活跃的信号。

而由于患者脱离太多,试验的主要终点并未达到,Slamon教授不得不面对几近失败结果。

1986年,乌尔里希与加州大学洛杉矶分校癌症研究中心的肿瘤学家丹尼斯·斯朗曼在机场偶然相遇,共同的研究兴趣使他们决定开展合作,以确定HER2与人类癌症的关联,因为早期研究是在细胞系或动物模型中获得,是否适用人类尚不得而知。

然而,整天躲在实验室里与 Her-2
为伴的乌尔里希脱离了公司在实验室外的轨道,基因泰克公司正在失去对治疗癌症的兴趣。因为当时,其他一些制药公司则在试图利用关于癌细胞的生长机制的有限知识开发新的药物,都在临床试验中遭到了惨败。基因泰克担心资金投入另一种会失败的药物将耗尽公司的财力。他们吸取了其他公司的前车之鉴,于是该公司撤回了大部分的癌症经费。

分水岭事件纳尔逊之死

丹尼斯·斯朗曼,美国肿瘤学家,任职于加州大学洛杉矶分校。2019年拉斯克奖临床医学研究奖得主。

这个决定在公司内部造成了很大分歧。有一小部分的骨干科学家热忱地支持这个癌症项目,但是,基因泰克的高层希望集中精力发展比较简单的、更能够盈利的药物。Her-2
腹背受敌。乌尔里希心力交瘁之后离开了基因泰克。

虽然临床实验不顺利,但是,芭芭拉的治疗效果却非常好。这一消息不胫而走,乳腺癌患者支持团体掀起了一阵对赫赛汀的狂热炒作和希望。

斯朗曼对近300名乳腺癌患者开展 了研究,结果发现近1/3乳腺癌患者存在HER
2基因异常。和以前发现的基因点突变或染色体异位不同的是,这些乳腺癌患者HER2基因出现扩增现象,即这个基因较正常细胞数量增多。正常情况下一般为2个HER2基因,但癌细胞内却出现2个以上的基因,有时达十余个。这一异常的后果是,细胞内HER2基因表达量较正常水平显著增加,因此癌细胞对相同浓度的表皮生长因子的敏感性急剧增加,从而细胞出现增殖能力强、生长速度快、生存时间长等癌细胞特征。

而在加州大学洛杉矶分校,斯拉蒙陷入了孤军奋战的境地。他虽然不是基因泰克公司的员工,却是最殚精竭虑地要支持
Her-2
的研究。基因泰克公司的医学主任约翰·柯德回忆当年的研发经历时说:“除了他,没有人在乎这个项目。”

乳腺癌活动家去敲基因泰克公司的大门,要求特许使用治疗,敦促基因泰克公司发放试验阶段的药物给无其他疗法可救的HER2阳性妇女。

临床资料还显示HER2基因的过表达与乳腺癌不良预后呈正相关,即HER2表达量越多,患者传统方法治疗后复发率越高,生存期越短。后续研究还表明,HER2过表达不仅是原发乳腺癌的必要因素,而且还是肺转移的驱动因素。这意味HER2还是乳腺癌恶性程度的一个重要指标,因此可考虑作为临床治疗的药物靶点。丹尼斯发现,除乳腺癌外,卵巢癌细胞也存在大约15%的HER2过表达。

斯拉蒙在基因泰克公司饱受白眼,但他一意孤行、死缠烂打,经常从洛杉矶坐飞机过来,蹲守在走廊里试图寻找任何对他的鼠抗体感兴趣的人,但大多数科学家已经失去了兴趣。

但是,赫赛汀尚未被批准,基因泰克公司不想冒险把未经批准的药物提供给患者。

1988年,斯朗曼和乌尔里希向基因泰克公司申请支持针对HER2的进一步研究,但未能获得批准。因为当时基因泰克公司开展的干扰素临床治疗癌症实验宣告失败,癌症研究团队遭解散,公司不再关注癌症治疗。然而,事情不久就出现重大转机,峰回路转。几个月后,基因泰克公司一位副总的母亲被诊断患有乳腺癌。为了母亲的病情,这位副总说服同事相信HER2研究非常值得资助,这次意外事情挽救了赫赛汀。

基因泰克公司员工,在麻省理工学院毕业的遗传学家大卫·博茨泰因和分子生物学家亚特·莱文森(Arthur
D. Levinson),是 Her-2
项目强有力的支持者。斯拉蒙和莱文森使尽浑身解数,动用各种资源和关系终于说服了公司组建一个小的创业团队,推动
Her-2 项目的进展。

一位名叫纳尔逊的妇科医生发现自己患有乳腺癌后,也申请特许使用治疗,但基因泰克公司坚持认为,只要没有确定她有HER2,就不能让她获得赫赛汀。

赫赛汀的研发

这个项目的经费很少,只能一点一点地推进,几乎不为基因泰克高管所知。后来,又有免疫学家迈克·谢泼德,基因泰克的成员“人化大师”保罗·卡特的协助。1990
年夏天,他们终于做成了人源化 Her-2
抗体,起名为Herceptin,名字融合了Her-2、拦截(intercept)和抑制剂(inhibitor)这三个英文单词。

纳尔逊在乳腺癌纺织协会的帮助下,在一年之后终于测试其肿瘤是HER2阳性,然而消息来得太晚,纳尔逊尚未用到赫赛汀就已经告别人世。

由于HER2数量过多是造成癌症发生的基本原因,治疗策略自然就是想方设法特异性降低这种蛋白的数量或活性。靶向治疗精髓所在就是尽量避免“伤及无辜”
前提下实现对“敌人”的精准杀伤。能实现这一目标有两种策略:单克隆抗体和小分子抑制剂。HER2的药物应用更多是单克隆抗体。

历经 3 年,在斯拉蒙医生的主持下,历经艰辛,终于制造一种针对 Her-2
的人用抗体“赫赛汀”,悲剧的是,基因泰克公司对于这一项目的积极性依然提不起来,停止对该项目的赞助。

纳尔逊事件后,在全国乳腺癌联盟的帮助下,基因泰克公司发起了三个独立的III期临床试验来测试赫赛汀的效果。

1987年,基因泰克公司迈克尔·谢泼德和乌尔里希领导的团队采用杂交瘤技术开发出针对人HER2的特异性小鼠单克隆抗体,然后利用体外培养的乳腺癌细胞和动物模型的抗癌效果而筛选到一种高活性单克隆抗体——4D5。尽管体外实验非常理想,但临床实验却遇到巨大麻烦。原来,应用的单克隆抗体是从小鼠免疫细胞制备而来,进入人体后可被作为外源蛋白质而激发机体免疫反应,一方面出现剧烈副反应,另一方面抗体被人体破坏,无法发挥抗癌效果。

  1. 临床试验引巨大风波,推动基因泰克重视

这三个试验中最关键的是标为648的试验,它对新诊出罹患转移性乳腺癌的妇女进行了随机的分配只进行标准化疗与化疗结合赫赛汀治疗的对照试验。

迈克尔·谢泼德,现任Halozyme
Therapeutics生物制药公司首席科学家,2019年拉斯克奖临床医学研究奖得主

斯拉蒙的想法则完全不一样,无论有多少困难,他都想把临床试验推进下去。斯拉蒙得到慈善家
LillyTartikof 和 Ronald Perelman
的资助,这让执着的斯拉蒙医生有机会把这一临床研究继续下去,他开始寻找能够参加临床试验的患者。有位叫芭芭拉的乳腺癌患者,在双侧乳房被切除后,再次复发,她的医生把她的样本送给正在组织赫赛汀临床试验的斯拉蒙医生。斯拉蒙亲自给芭芭拉打电话,他告诉芭芭拉关于
Her-2 的研究,最后,包括芭芭拉在内,共有37名妇女参加试验。

赫赛汀终于获批上市

研究人员意识到这一问题后,决定对小鼠单克隆抗体进行人工改造,在保留最关键的HER2识别区域——一小部分小鼠抗体片段基础上,将其他大部分片段替换为人的成分。这一改造称为抗体人源化,可在保留抗体活性基础上最大程度减少机体副作用。改造后的抗体被命名为曲妥珠单抗。在随后开展的研究中,曲妥珠单抗显示出明显的安全性,同时还发现放射性标记的抗体主要聚集在乳腺癌病人HER2阳性癌细胞周围,而全身其他组织含量极低,说明这种抗体具有极高靶向性,可减少对正常组织的损伤。1993年,曲妥珠单抗开始Ⅱ期临床,一个为单独抗体实验,另一个与传统化疗联合应用。1996年3月,一个研究小组显示对HER2过表达的转移性乳腺癌具有重要作用,可使肿瘤显著缩小。

遗憾的是,除芭芭拉外,很多患者的效果并不理想。只有 5 个人坚持完成了 6
个月的试验,从临床试验的角度看,几乎已经失败了,主要终点没有达到,患者脱离太多。

1998年5月,美国临床肿瘤学学会的第34次会议上,基因泰克公司公布试验数据。Slamon教授被提名为压轴的发言者介绍临床的进展。

赫赛汀的应用

斯拉蒙似乎已经需要面对一个尴尬的现实,他一意孤行的临床试验并不成功,是否需要再继续下去,也许他当初想的都不能实现。

在关键的648研究中,赫赛汀使一半肿瘤患者的肿瘤缩小了,而在对照组,只有1/3的妇女肿瘤缩小。乳腺癌的病程进展延迟了4到7.5个月。

1998年5月,曲妥珠单抗被美国FDA以绿色通道的方式快速批准,其联合紫杉醇用于HER2阳性转移乳腺癌的治疗,商品名赫赛汀。与此同时,DAKO公司借助荧光原位杂交技术鉴定HER2阳性乳腺癌的诊断试剂亦被批准临床应用。如此,可首先鉴别出HER2阳性乳腺癌患者,然后使用赫赛汀加紫杉醇治疗。赫赛汀是第一个批准应用于实体瘤治疗的单克隆抗体。赫赛汀在乳腺癌治疗中的应用是癌症治疗领域的一项重大革新,显著改变了癌症研究和治疗状况,作为一种新的治疗模式扩展了癌症临床治疗手段,目前已有七十多种单克隆抗体应用于特定类型癌症的治疗。

虽然临床实验不顺利,但是,芭芭拉的治疗效果却很不错,顺利出院回家过上了正常的生活。到
1993
年夏天,斯拉蒙进行早期试验的消息不胫而走,在乳癌患者社群快速扩散。随着一些媒体的炒作,乳腺癌患者支持团体印制的通讯掀起了一阵对赫赛汀的狂热炒作和希望。

在那些对标准的阿霉素和环磷酰胺方案发生严重抗药性的肿瘤患者身上,医疗成效最为显著:赫赛汀和紫杉醇联合反应率增加了近50%。

赫赛汀本身极大延长了乳腺癌患者的生存期,提升了患者的生存质量,并将乳腺癌这一致死疾病转化为可有效干预措施的疾病。赫赛汀也成为21世纪几大畅销药之一。当然,多家公司还对赫赛汀的治疗措施进行了进一步完善,以提升治疗效果,如基因泰克公司开发的帕妥珠单抗和Trastuzumab
emtansine也被美国FDA批准用于乳腺癌治疗。Perjeta与赫赛汀靶向的位点存在差异,因此赫赛汀初次治疗无效或者长期治疗产生耐药性的HER2阳性乳腺癌患者可进一步应用Perjeta治疗。Kadcyla是一种二合一药物,将赫赛汀与细胞毒性药物DM1连接在一起,一方面利用赫赛汀特
异结合HER2阳性乳腺癌而抑制细胞生长,另一方面可精准携带DM1进入HER2阳性细胞进一步杀死细胞,以实现治疗效果最大化。

后来,一名妇科医生尼尔森·纳尔逊,也是一名癌症复发的乳腺癌患者,得知赫赛汀的研发现状,申请“特许使用”赫赛汀被拒,不久后告别人世。

1998年9月,美国FDA批准了赫赛汀上市。Slamon教授及所有人的努力终于得到了回报。因为Slamon教授在HER2领域的突出贡献,他不光获得了多项肿瘤界大奖,也被多次提名为诺贝尔医学奖的候选人。

药物研发是一件极其艰难的事情,往往要经过长时间的辛苦探索历程。从HER2的发现到乳腺癌患者HER2基因扩增的阐明,再到小鼠单克隆抗体4D5的筛选与人源化改造、赫赛汀的临床实验及FDA批准、赫赛汀的临床应用与改进等,前后近几十年时间,许多科研人员参与其中并付出艰辛的劳动。赫赛汀研究过程的这一精神也将鼓舞更多研究人员努力探索,以寻找更多、更好的癌症治疗药物。

纳尔逊之死成为分水岭事件。一群义愤填膺的来自乳腺癌防治协会的妇女在 1994
年 12 月 5
日不顾一切地闯入基因泰克园区,为这位患者举行15辆车组成的“送葬”**,车上载有她去世前戴着化疗头巾的画像。这是基因泰克公司成立以来最大的一场公关灾难。基因泰克别无选择:它无法让活动家们闭嘴,只好被迫加入了活动家的行列。

而在中国,2002年赫赛汀获批用于HER2阳性转移性乳腺癌的治疗,随后在2008年获批用于HER2阳性乳腺癌的术后辅助治疗。

本文来源于《生命世界》 2016, Vol. 0 Issue (7): 74-79
,经作者授权转载并作修改。

学术研究人员、制药行业和病人被一种致命的疾病联合成了一个不稳定的三角力量。基因泰克公司随后开展了多项临床研究,包括最著名的
648 研究。

尽管赫赛汀在中国上市已有近15个年头,但女性乳腺癌患者的规范化治疗现状不尽如人意。

特 别 提 示

  1. 赫赛汀上市,斯拉蒙功成身退

去年一项全国多中心调研显示:中国I-III期HER2阳性乳腺癌辅助治疗,各省份的HER2靶向治疗率存在很大差异,医保城市靶向治疗率为57%,非医保城市靶向治疗率仅28%。

1.
进入『返朴』微信公众号底部菜单“精品专栏“,可查阅不同主题系列科普文章。

1998 年 9 月,美国 FDA 批准了赫赛汀上市。

可见,乳腺癌HER2靶向治疗之路仍然任重道远。

2.
『返朴』提供按月检索文章功能。关注公众号,回复四位数组成的年份+月份,如“1903”,可获取2019年3月的文章索引,以此类推。

在赫赛汀已经前途大好的情况下,斯拉蒙并未离开加州大学,也未曾加入任何制药公司,也未曾从基因泰克得到一分钱。他选择功成身退,继续自己喜欢的科学研究。据说,在
648
研究结果发布会结束后,斯拉蒙都没有参加事后的庆功酒会,会议结束后,就跳进自己的尼桑破车,直接回家。

为了纪念Slamon教授做出的贡献,2008年,一部讲述了在1988年至1996年的8年时间中,Slamon教授开发赫赛汀的故事的电影《LivingProof》在美国上映。

为了纪念斯拉蒙做出的贡献,2008
年,一部名为《生存证明》的电影在美国上映。影片讲述了在 1988 年至 1996
年的 8 年时间中,斯拉蒙开发赫赛汀的故事。

LivingProof电影海报

赫赛汀正面临专利到期的挑战

在影片的最后,Slamon教授在操场上奔跑着,身旁是为他不断加油呐喊的乳腺癌患者和支持他的亲人。他的奔跑仿佛在证明:科学,从不止步。

基因泰克凭借赫赛汀以及和百健合作的利妥昔单抗,在单抗道路上高歌猛进,2014
年赫赛汀全球销售额达到了巅峰的 68
亿美元,赫赛汀曾经在很多年的时间里成为全球销售额排名第三的药品,在乳腺癌治疗领域里独树一帜。

在人类与肿瘤抗争的道路上,有随处可见的荆棘,许多人因此而倒下,但坚持总会让人看到希望甚至奇迹。

赫赛汀创造的辉煌在医药史上必定会留下浓墨重彩的一笔。

感谢那些抗癌道路上做出牺牲的人:那些直面死亡的患者们,那些百折不挠的科学家,那些奉献爱心的慈善家们。

随着时间的推移,赫赛汀现正面临着所有新药无法逃脱的命运——专利到期。2014
年赫赛汀在欧洲和日本的专利到期,2015
年专利在美国到期,该产品的全球销售额已经开始出现下滑。相关仿制药也在逐步崛起。

CANMAb 是全球首个赫赛汀仿制药,由印度百康与仿制药巨头迈兰合作开发,并于
2013 年 11 月获印度药物监管机构批准。2016 年 9 月,迈兰已向 EMA
提交该仿制药的上市申请。

韩国 Celltrion 公司的赫赛汀生物仿制药 Herzuma,于 2014
年获韩国食品药品安全部批准。该公司也于 2016 年向欧盟提交上市申请。

此外,EMA 接受了 Samsung Bioepis 公司研制的
SB3的上市申请。安进与艾尔建合作开发的 ABP980 也处于临床 Ⅲ
期。此外正在研发赫赛汀仿制药的公司还有辉瑞、Oncobiologics、BioXpressTherapeutics和Biocad等。

可以预见的是,随着大批仿制药的上市,赫赛汀的销售额必然会出现大幅下降,但同时会有更多的患者从仿制药中获益。

写在最后

从 1882 年关键靶点 HER-2 的发现,到 1998 年 FDA 批准上市,赫赛汀经历了
16 年的研发历程。
和很多药物相比,它的研发时间不算最长,但它的研发历程却是最曲折的,其中的故事让人动容。

斯拉蒙坚强的毅力,执着的内心,激励着我们每一位新药研发人员。向他致敬,也向每一位科学家致敬!

本文资料来源于《众病之王,癌症传》。