胰腺癌手术治疗复发影响因素讨论与结论

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一个被称为代谢组学的代谢动态图像已被用来识别能区分胰腺癌和慢性胰腺炎的新的血液代谢物生物标志物,与传统诊断方法相比具有较高的灵敏度且适用于疾病更早期阶段。

预后

胰腺癌手术治疗复发影响因素讨论与结论 发布时间:2018-03-23

在胰腺癌风险增加的慢性胰腺炎患者中,生物标志物检测出98%的可切除胰腺癌,准确率为90.4%,研究者报告并补充说。这可以看作是该领域的一个重大进步。

胰腺癌是一高度恶性的肿瘤,预后极差,尽管在过去的50年中付出了很大的努力,但在提高胰腺癌生存率方面并未取得较大进展。未接受治疗的胰腺癌病人的生存期约4个月,接受旁路手术治疗的病人生存期约7个月,切除手术后病人一般能生存16个月。美国国立卫生研究院报告,胰腺癌总体1年生存率为8%,5年生存率为3%,中位生存期仅2~3个月。我国外科的统计资料显示,5年生存率仅为5%左右。早期诊断和早期治疗是提高和改善胰腺癌预后的关键,有资料显示早期彻底根治肿瘤,5年生存率可>20%。若肿瘤局限于胰头部,施行胰腺全切除术或Whipple手术可有15%~20%的5年生存率。手术后应用放化疗等辅助治疗可提高生存率。对手术辅助化疗并加用放疗的患者,其2年生存率可达40%。

第 4 章 讨论

在MarkusM.Lerch博士的领导下,研究人员也指出,早期发现胰腺癌,手术切除可提高30%至40%的生存率。生物标志物的阴性预测值为99.8%。

虽然近年来针对胰腺癌的影像学诊断技术和分子生物学检测手段取得了一定的进展,但其早期诊断问题远未解决。85%的病人就诊时已属晚期,临床确诊的病例中只有10%~15%的患者有手术切除的机会,其中能根治者仅为5%~7.5%,因此中晚期胰腺癌的治疗是临床工作中必须正视的现实问题。另据美国的调查统计显示,胰腺癌总的手术切除率和5年生存率在过去20年中无显著变化,面对如此严峻的现实,不得不承认,在人类跨入21世纪的今天,对胰腺癌的诊断和治疗,医务工作者仍面临着巨大的挑战。如何在现有条件下提高胰腺癌的早期诊断率,加强综合治疗,改善预后,需要我们更加重视并进一步努力。

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生物标志物的特征包括9个代谢产物以及糖类抗原19-9,这是目前唯一临床应用于胰腺癌的血液生物标记物。

常规化验方面并无特殊发现,至少不能据以诊断胰腺癌。血、尿、粪常规检查可能为阴性,也可能出现贫血、糖尿、粪便隐血阳性或有未消化的脂肪和肌肉纤维。血、尿淀粉酶指标在胰管初有梗阻时可能升高,但至晚期,因胰管长期梗阻而致胰腺组织萎缩,淀粉酶可重新降至正常范围,因此其对胰腺癌诊断的帮助不大。血脂肪酶则30%的患者可有升高。肝功能检查中转氨酶可超过500U,但在血清胆红素升高的过程中,血清谷丙转氨酶呈反向波动。血糖在40%的患者有升高,为胰岛细胞被破坏的结果,葡萄糖耐量试验则有57.4%的患者异常,认为对诊断胰腺癌有参考价值。十二指肠引流有时可发现肠液中的胰酶减少,但慢性胰腺炎患者也可有同样发现。如引流液中有血液及癌细胞发现,则对癌的诊断帮助极大,尤以壶腹部癌最为可能。

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目前,测试是一个研究工具。作为胰腺癌测试的技术验证已经完成,外部验证的计划正在进行。此外,研究人员提示,对发现的生物标志物的专利申请已经提交。

随着杂交瘤技术的发展,肿瘤相关物质的单克隆抗体日趋增加,其在肿瘤的体外诊断价值受到重视。与胰腺癌相关的肿瘤标志物包括癌胚抗原、糖抗原(CA19-9、CA242、CA125、CA50)、胰腺肿瘤胎儿抗原、胰腺癌相关抗原(PCAA、Span-1)、胰腺特异抗原及K-ras基因等,临床常用的指标为CA19-9、CA242、CEA及K-ras。各种标志物对胰腺癌虽有一定的阳性率,但均不具备高特异性,仅能供临床参考。

胰腺导管腺癌是消化系统的难治性恶性肿瘤之一,起病隐匿,进展迅速,早期诊断困难,预后不佳,5
年生存率小于
10%[2、3、4]。在美国、欧洲等发达国家病死率居成人恶性肿瘤死亡原因的第4位[6,
7]。

研究者报告说,生物标志物特征区分胰腺癌与慢性胰腺炎,假设累积发病率为1.95%,曲线下面积为0.96,敏感性为89.9%,特异性为91.3%。这成功地验证了生物标志物的特征。

1.CA19-9
正常胰、胆管细胞,胃、结肠和唾液腺上皮细胞均可表达。血清正常值小于37U/ml。是由单克隆抗体116NS19-9识别的抗原成分,即涎酸化的Lewis
a血型抗原(sialosyl-fucosyl-lactote-traose),为迄今为止报道的对胰腺癌敏感性最高的标志物,是目前临床上最有诊断价值也是应用最多的一种肿瘤相关抗原,其血清正常值<37U/ml。大部分胰腺癌患者血清CA19-9水平显著升高,研究报道CAl9-9诊断胰腺癌的敏感性与特异性分别为81%和90%。提高诊断标准将使特异性升高而敏感性降低。一般认为以70U/ml为界比较实用,其敏感性与特异性分别为72%和92%。CA19-9水平与肿瘤的阶段有关,有报道认为CA19-9<1000U/ml的胰腺癌55%可以切除,而>1000U/ml的病人89%无法切除。术后CA19-9降至正常者其生存期长于未降至正常者。肿瘤复发时CA19-9可再度升高,且常发生在影像学能做出诊断之前,因此CA19-9还可以监测肿瘤复发,术前CA19-9水平对预后也有一定的价值,CA19-9较低者预后较好。尽管CAl9-9敏感性高,能监测病情和反映预后,但由于其特异性欠佳,尤其是与胆系疾病的鉴别诊断困难,且在胰腺癌早期有时正常,因而单独应用CA19-9不能对胰腺癌进行诊断,但仍可作为胰腺癌的筛选检测指标。CA19-9明显升高时,首先应考虑为胰腺的恶性肿瘤,但应注意除外胆、胰的良性病变。

胰腺癌早期复发目前没有明确的时间规定,一般肿瘤早期复发通常界定为 1
年[5]。根据研究表明肿瘤早期复发直接影响患者预后,因此对于胰腺癌早期复发因素研究就显得很有意义。胰腺癌发病原因至今尚未清楚,目前认为发生原因可能与吸烟、饮酒、饮食、糖尿病、环境及遗传等因素有关[8]。

他们说:在三分之一的患者中,这种生物标志物特征的临床应用将达到比CA19-9更好的诊断和治疗。

在胰腺癌的早期或肿瘤较小时CA19-9可以正常。胆管细胞癌、肝细胞癌、胃癌,以及结肠癌、食管癌,甚至胃肠道外的其他恶性肿瘤时CA19-9也可升高;肝硬化、暴发性肝功能衰竭、急性胰腺炎和慢性胰腺炎可出现假阳性。据认为CA19-9可能经肝脏代谢和胆汁排泄,因此在肝功能不全与肝外胆管阻塞时CA19-9也会升高,另一方面,因CA19-9是Lewis
a血型抗原的一部分,一些患者由于遗传原因缺少Lewis基因(约占人群的5%~10%),即使发生胰腺癌也不能合成CA19-9而产生假阴性。目前,CA19-9主要用于胰腺癌的筛选检查,对CA19-9阳性者可再作CT和逆行胰胆管造影以明确诊断。

4.1、血清肿瘤标志物检测的意义

生物标志物的特征也检测到9%的假阳性,CA19-9假阳性率23%。他们提示:从理论上讲,经历后者的患者将接受不必要的胰腺切除术,报告死亡率高达8%。

2.CA242
也是一种肿瘤相关性糖链抗原,虽然其抗原决定簇尚未完全阐明,但一般认为其与CA19-9、CA50的抗原表型有关而又不完全相同。血清CA242升高主要见于胰腺癌,其敏感性与CA19-9相似或略低。Kawa等系统地比较了CA242与CA19-9对消化系良恶性疾病的诊断意义,发现若以CA242大于30U/ml、CA19-9大于37U/ml作为诊断标准,两者对胰腺癌的敏感性分别为79%和82%。对消化系统其他恶性肿瘤除结肠癌外,均以CA19-9的阳性率为高,特别是肝癌CA19-9的阳性率高达35%,而CA242仅7%,两者差异显著。在慢性胰腺炎、慢性肝炎以及肝硬化和良性阻塞性黄疸,CA242的阳性率也低于CA19-9,并且CA242的含量很少超过100U/ml。尤其是对良性阻塞性黄疸,两者的阳性率差异非常显著。提示CA242水平几乎不受胆汁淤积的影响。Haglund等又进一步证明了良性疾病引起的高胆红素血症,其平均血清CA19-9含量显著高于胆红素水平正常者,而CA242则不存在这种现象。可见CA242对胰腺癌的特异性要高于CA19-9。按照TMN肿瘤分期,属于Ⅰ期胰腺癌者CA242的阳性率为41%,CA19-9为47%,具有一定的早期诊断价值。与CA19-9一样,CA242也受Lewis血型系统的影响。

CA125:是一种粘蛋白抗原,属于大分子糖蛋白,在上皮细胞合成并储存于细胞内,通常由于细胞膜的屏障作用,CA125
无法入血,但随着肿瘤细胞的增殖、肿瘤复发以及转移过程中,细胞的基本结构被破坏,CA125
进入血液。CA125
对于发现早期胰腺癌有一定的意义,是一种较好的胰腺癌肿瘤标志物[30、31、32]。本研究结果表明,术前
63例患者均进行血清 CA125 浓度测定,其中阳性 38 例,阳性中位生存期为 8
个月;阴性 25 例,阴性中位生存期为20 个月。统计学分析显示:CA125
为影响术后早期复发的独立影响因素。也有研究认为,CA125
并非胰腺癌的特异性标志物[33]。

相反,新的测试确定了超过15%使用标准诊断方法漏诊胰腺癌的患者。

总之,CA242对胰腺癌诊断的特异性,尤其是在与良性阻塞性黄疸鉴别方面优于CA19-9,而敏感性并无显著性差异。CA242可作为与CA19-9相匹敌的又一个有价值的胰腺癌标记物。

CA19-9:是目前为止对胰腺癌敏感性最高、临床应用最广泛、最有价值的肿瘤标志物[27],是诊断胰腺癌的重要标记物之一,其特异性约
75%~80%,敏感性约
80%,血清水平与胰腺癌分期呈正相关,与生存期呈负相关[28]。当
CA19-9>300U/ml 时,提示肿瘤已到晚期;当CA19-9>1000U/ml
时,大多数无法行手术治疗。而术后检查
CA19-9可便于检验肿瘤是否充分切除及是否复发及转移[29]。Hanenko NI
等[28]分析685例胰腺癌,发现CA19-9的诊断敏感性和特异性分别为90.2%、72.1%,CEA
的诊断敏感性和特异性分别为 82.5%、30.9%,血清
CA19-9被证实为影响生存的危险因素之一。本研究结果显示,术前 63
例患者均进行血清 CA19-9 浓度测定,其中阳性 39 例,阳性占 61.9%,阴性 24
例,占 38.1%。阳性中位生存期为 8 个月,阴性中位生存期为22
个月。统计学分析显示:血清 CA19-9
水平升高是影响术后无复发生存的独立影响因素之一。

经腹超声检查、血液检查、和横断性解剖成像也是慢性胰腺炎的诊断标准。研究表明,腹部超声的敏感性为68%,特异性为75%。

3.CA50
实际上,识别CA50的单克隆抗体与识别CA242的C242单抗均来自于同一种癌细胞株CoLo205,但两者所识别的抗原决定簇却并不完全相同。CA50也有部分抗原决定簇与CA19-9相同,亦含有涎酸化的Lewis
a血型抗原(sialosyl-fucosyl-lactotetraose)。但除此以外,CA50至少还含有另外一种碳水化合物,能够与CA50单抗发生反应。对胰腺癌的敏感性CA50接近于CA242。但在肝硬化,良性阻塞性黄疸和胰腺炎时血清CA50水平显著高于CA242。CA50与CA242呈高度正相关,两者联合检测并不能提高诊断的敏感性。

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此前,有报道称,CA19-9区分胰腺癌患者和健康对照组的敏感性为80.3%,特异性80.2%。

4.TAG72
TAG72是由Johnson等应用抗人乳腺癌肝转移瘤的IgG型单克隆抗体B72-3,从移植于裸鼠的人结肠黏液腺癌细胞株所形成的移植瘤中提取的抗原成分,是不同于CEA的一种新肿瘤相关抗原,属糖蛋白。进一步的研究表明,80%以上的人体腺癌可在其细胞膜上检出TAG72,而非上皮性的恶性肿瘤及良性增殖性病变均无该抗原的表达。因此,理论上与一些在正常组织也有表达的一些糖链抗原如CA125、CA50、CA19-9(存在于正常胰、胆管上皮)相比,特异性更强。对胰腺癌,血清TAG72的敏感性为44.8%,远低于CA19-9的81%;对Ⅰ期胰腺癌也不能检出,当TAG72大于10U/ml时,肿瘤大都已无法手术切除。对低分化胰腺癌TAG72的阳性率要高于分化好者。另外,测定胰腺囊性肿瘤液体TAG72水平对鉴别黏液囊腺癌与假性囊肿、浆液性囊腺瘤具有一定价值。如囊液中TAG72含量≥150U/ml,基本上可确诊为黏液性囊腺癌,敏感性和特异性均达100%。

研究人员指出,当从良性胰腺疾病的患者中分离出胰腺癌患者时,该试验的敏感性为78.2%,特异性为82.8%。他们强调,由于糖类抗原在Lewis血型阴性患者中不表达,CA19-9敏感性不超过92%。

5.CA125
CA125是应用抗卵巢浆液性囊泡腺癌细胞单克隆抗体检出的一种抗原,属糖蛋白类。后来发现,凡体内非黏液性上皮细胞肿瘤包括子宫内膜、子宫颈内膜和卵巢上皮发生的肿瘤以及胰腺癌、胃癌、结肠癌和肺癌、乳腺癌等组织内均含有CA125抗原。胰腺癌时CA125的阳性率为75.5%,并且与胰腺癌的分期有关:Ⅰ期全部阴性,Ⅱ期阳性率7%,Ⅲ期阳性率70%,Ⅳ期阳性率84%。因此,无早期诊断意义。约半数的孕妇血清CA125可轻度升高。肝炎、肝硬化时可出现假阳性。据认为肝功能损害时CA125的代谢减少,加上正常腹膜内存在CA125,腹水时腹膜内抗原释放可能是造成肝硬化时血清CA125升高的原因。约半数的孕妇血清CA125水平可有轻度上升。

更高的精确度

6.组织多肽抗原(tissue polypeptide antigen,TPA)
TPA作为增生旺盛组织产生的一种蛋白质由细胞分裂时所释放。因此,它主要反映了肿瘤的增殖率而非肿瘤的负荷。对胰腺癌的敏感性低于CA242、CA50,甚至CEA,但特异性却较高。与CA50、CA242无相关性。Pasanen等通过多因素分析,提出CA50和TPA对胰腺癌具有独立的预测价值,两者联合检测可进一步提高诊断的敏感性。

目前胰腺癌的5年生存率约为6%,由于诊断延误和缺乏新治疗方法,到2030年胰腺癌可能是癌症相关死亡的第三大原因。

7.CEA
CEA是具有人类胚胎抗原特异性决定簇的酸性糖蛋白,作为广谱肿瘤指标特异性欠佳,阳性率报告差异甚大。消化系腺癌和非消化系统的恶性肿瘤如乳腺癌、肺癌等均可出现CEA升高。发生肝转移者增加更为明显。综合文献报道,CEA对胰腺癌诊断的敏感性为30%~68%,胰腺癌胰液中CEA水平显著高于胰腺良性疾病,对胰腺癌有诊断价值,但少数报道认为并无诊断价值,缺乏特异性。由于所采用的判断标准和选择的病例不同,对胰腺癌的敏感性也报道不一,59%~77%。与糖链抗原CA242、CA50无相关性。血清CEA大于15U/ml者生存期显著降低,预后较差。但CEA水平与肿瘤大小、扩散及转移有一定相关性,肿瘤复发时CEA可升高,对随访监测有一定意义。

Lerch博士和同事说:结果表明了开发更准确地胰腺癌诊断测试的可行性。

8.胰腺癌胚胎抗原(pancreatic oncofetal
antigen,POA)和胰腺相关抗原(pancreatic carcinoma associated
antigen,PCAA)
POA是从胚胎期胰腺中提取的一种糖蛋白,Gelder等在胰腺癌患者血清中也提取出一种POA,并提出POA可以作为胰腺癌较特异性的标志物。郭晓钟等应用酶联免疫法检测28例胰腺癌血清POA,结果19例明显升高,与正常对照组相比差异非常显著。对胰腺癌诊断的敏感性为67.8%,特异性为88.5%。部分肝癌、胆管癌和肺癌患者血清中POA亦可升高,与胰腺癌鉴别有一定困难。但良性胰腺疾病POA浓度大多偏低。胰头癌出现POA升高者多于胰体部癌。PCAA是由胰腺癌患者腹水中分离出来的,也是一种糖蛋白。正常人血清PCAA含量小于16.2μg/L。有人检测了152例恶性肿瘤患者的PCAA水平,血清PCAA的阳性率在胰腺癌为67%,肺癌为30%,结肠癌为27%,乳癌为16%。组织化学研究表明在正常人胃、十二指肠、大肠、肝胆上皮组织内均有PCAA存在。上述各组织发生的癌肿,尤其是含有黏液的癌细胞内含量特别增多。胰高分化腺癌内PCAA的阳性率高于低分化腺癌。

代谢组学已经开始进入肿瘤诊断和肿瘤生物学领域,研究人员提示,并指出本研究可能是迄今为止最大的关于癌症的代谢组学研究。

9.半乳糖苷转移同工酶Ⅱ(galactosyl transferase isoenzymeⅡ,Gal T Ⅱ)
半乳糖苷转移酶主要存在于细胞膜和高尔基体膜上,催化UDP-Gal中的半乳糖基转移至寡糖链受体,使糖链得以延长。用聚丙酰胺凝胶电泳分离血清中的Gal
T,正常人只有一条酶带,称Gal T Ⅰ,而某些肿瘤患者则多出一条泳动较慢的Gal
T
Ⅱ。两者的分子量、氨基酸组成、含糖量以及糖链组成和动力学都不相同,提示它们可能是由不同基因位点调控的原级同工酶。Gal
T
Ⅱ对胰腺癌的敏感性为67.2%~83.3%,但特异性不强,其他肿瘤时也可呈阳性。并且Gal
T Ⅱ阳性的胰腺癌病例多半临床症状已很明显,无早期诊断价值。

10.其他 对胰腺癌具有一定诊断价值的标志物还有弹性蛋白酶Ⅰ(elastase
Ⅰ)、核糖核酸酶、α1抗胰蛋白酶、DU-PAN-2抗原等。弹性蛋白酶是胰腺腺泡分泌的一种肽链内切酶,分解弹性蛋白。可分为弹性蛋白酶Ⅰ和Ⅱ两种亚型,胰腺癌时血清弹性蛋白酶Ⅰ水平升高,但往往因癌肿的部位和范围不同而差别颇大。可能与癌肿阻塞胰管导致弹力蛋白酶释放入血有关。RNase在胰癌时较其他肿瘤升高更为明显,因此被认为对胰腺癌具有一定特异性。有人对血清RNase与胰腺癌组织类型作了对照研究,发现胰导管细胞癌时不论有无肝转移,RNase均明显升高,故提出RNase可作为胰导管细胞癌相对特异的标志物。DU-PAN-2抗原是由抗黏液性胰腺癌细胞单克隆抗体检出的一种抗原,为粘蛋白样糖蛋白(mucin
like
glycoprotein)。免于组织化学研究表明,正常胰导管上皮、胆囊和某些胃肠道组织也存在有DU-PAN-2抗原,呈弱阳性;而上述部位发生的癌组织染色呈强阳性。血清DU-PAN-2抗原对胰腺癌的阳性率为71.8%,与CA19-9和CEA均无相关性。

11.K-ras基因
胰腺癌k-ras基因突变阳性率高达80%以上,而且主要位于第12密码子,在慢性胰腺炎等胰腺良性疾病则罕有发生。因此,检测k-ras基因第12密码子突变为诊断胰腺癌提供了可靠的分子生物学基础。B超或CT引导下细针穿刺组织,通过ERCP收集胰液、十二指肠液检测k-ras基因突变已用于胰腺癌的诊断。Watanabe等收集纯胰液检测k-ras基因第12密码子突变,26例胰腺癌中检出21例,而32例慢性胰腺炎中仅2例阳性。胰头、体、尾部癌k-ras基因突变阳性率分别为79%、86%、80%,k-ras基因突变与胰腺癌部位无关。Nakamura等对十二指肠灌洗液进行k-ras基因突变检测,21例胰腺癌中19例检测出突变,阳性率为90.5%,高于其纯胰液检测结果。为检测k-ras基因突变提供又一取材选择。对胰管刷检标本进行k-ras基因检测诊断胰腺癌,敏感性高于细胞学检查。胰腺癌患者血浆DNA含量显著升高,并含有肿瘤细胞DNA,可以直接从外周血浆提取DNA,检测k-ras基因突变。Mulcahy等从21例胰腺癌血浆标本提取DNA,测得17例存在k-ras基因第12密码子突变,并且与相应胰腺癌组织中k-ras基因的突变方式一致。其中4例先于临床确诊前5~14个月测出,而2例慢性胰腺炎及5例正常对照血浆标本皆未检出k-ras突变。血浆检测取材简便,为无创伤性,可重复,有望为临床提供胰腺癌快速定性诊断依据。Caldas等检测粪便中的k-ras基因突变,11例胰腺癌中检出6例阳性,认为该方法可用于早期胰腺癌的普查筛选。

目前K-ras基因临床诊断应用包括以下几个方面:①经皮细针穿刺活组织检测K-ras基因突变;②收集纯胰液检测K-ras基因突变;③收集十二指肠液检测K-ras基因突变;④外周血及血浆中K-ras基因检测突变;⑤粪便中检测K-ras基因突变;⑥ERCP刷检物中检测K-ras基因突变。采用PCR-RFLP方法检测胰腺癌患者血清中K-ras基因突变,73.7%的患者为突变阳性。胰液中检测K-ras基因突变率约70%~80%。但在胰腺良性病变(慢性胰腺炎、胰腺胆管内病变等)的部分患者中也检测到K-ras基因突变,难于与胰腺癌鉴别。

因此CA19-9、CA242、CEA及K-ras单项检测都难以有确定的临床价值,仅作为线索提供。但CA19-9、CA242、CEA及K-ras检测在临床上还是具备其各自的价值,联合检测上述指标在一定程度上可弥补单一检测的不足,提高检出率与特异性。

12.端粒酶
端粒酶对胰腺癌的诊断价值已日益受到关注。Hiyama等报道43例胰腺癌中有41例癌组织端粒酶阳性,而对照的11例胰腺良性肿瘤均为阴性,3例慢性胰腺炎仅1例表现弱阳性。晚近,有报道检测胰液、胰管刷取物端粒酶,对胰腺癌有早期诊断意义,并有助于胰腺良恶性疾病的鉴别。

13.病理细胞学诊断

胰液脱落细胞学检查:由于90%以上的胰腺癌来源于胰导管上皮,癌细胞脱落可随胰液排出。传统的胰液细胞学检查方法是通过十二指肠镜获取胰液,此方法假阳性率较高,在内镜下逆行插管至胰管内,通过ERCP收集胰液进行脱落细胞检查,阳性率为33%~75%。采用细胞刷刷取胰管可提高检查的阳性率与诊断的准确率,对头、体部胰腺癌尤为明显。直接吸取标本进行细胞学检查,尤其对胰腺体尾癌诊断的准确性较高,阳性预测值为100%。静脉注射胰泌素刺激胰液分泌,在术中置管收集胰液可以更精确地定位隐匿性胰腺癌,甚至可发现胰腺原位癌。

活检组织学检查:穿刺细胞学:自20世纪70年代初FNA就应用于临床,对胰腺癌进行术前及术中诊断,使患者在开腹前或肿块被切除前有明确的病理诊断。FNA可在术前经皮穿刺或术中直接穿刺,也可在内镜辅助下吸取胰液检查。目前经皮穿刺大多数在US或CT引导下进行。总体诊断准确率为80%,特异性为100%,是对疑为慢性胰腺炎患者非常有用的辅助检查手段。但FNA存在导致胰瘘等并发症风险。若穿刺位置不准确,可导致诊断偏差。结合ERCP,应用胰管活检获取组织,能提供组织学诊断,但对操作技术的要求高,阳性率也不及细胞刷检高。

在B超、CT或超声内镜引导下,胰腺细针穿刺活检(fine needdle aspiration
biopsy,FNAB)可进行组织学和基因诊断。

1.CT检查
CT诊断胰腺癌的准确性很高,是目前最常用的检查方法,自应用于临床以来一直是胰腺癌诊断的主要手段。由于胰腺癌的血液供应相对较少,属少血供肿瘤,因此,在注射造影剂后30s的动脉期肿瘤的强化程度低于正常胰腺,使低密度的肿块与明显强化的胰腺对比更为清楚。胰腺癌的CT直接征象多为低密度肿块,伴或不伴胰腺轮廓的改变。这个直接征象显示的关键是要使富有血管的正常胰腺组织与少血供的病变之间形成明显的差异。少数病灶可为等密度影,等密度病灶只能靠间接征象发现。间接征象是指胰腺癌继发的胰胆管的扩张,胰体邻近血管、脏器的侵犯和远处脏器的转移性病灶等。

随着螺旋CT技术的出现和进展,扫描分辨力进一步提高,图像更真实清晰。国内外文献显示,单层螺旋CT对胰腺癌的检出率为80%~91%。近年来出现的多层螺旋CT将其进一步提高至96%。武汉协和医院的资料显示螺旋CT对进展期胰腺癌诊断的敏感性为95.3%,特异性为92.1%。通过螺旋CT动脉期和静脉期双期增强扫描可提高小胰腺癌的检出率。

结合增强扫描螺旋CT不仅可以基本满足对胰腺肿瘤的定位、定性诊断,而且能对病变范围、胰外侵犯、血管浸润、淋巴和远处转移等做出较为准确的判断。国外有文献报道螺旋CT动态扫描对肿瘤的胰周侵犯评价的准确度为72%~88%,对门脉受累评价的准确度为76%~84%,对胰周动脉受累评价的准确度为81%~84%。近年来,上海瑞金医院采用多层螺旋CT血管造影技术判断胰腺癌对血管的侵及,其准确度可达95%。

由于能清晰显示上述病变,螺旋CT在胰腺癌术前分期和手术切除性评估方面显示出独特的优势。Zeman等报道,螺旋CT的T、N、M分期的准确度分别为77%、58%、79%。Diehl等报道整体上螺旋CT分期的精确性达9l%。CT分期不准的主要原因在淋巴结转移方面判断不准确。Lentsehig等报道应用螺旋CT评价肿瘤可切除性,敏感性为94%,特异性为80%。有报道称多层螺旋CT对肿瘤可切除性评估的准确率达93%。主要是有无腹膜转移和肝脏小转移难以确定。南京医科大学第一附属医院采用螺旋CT术前判断为可切除的胰腺癌20例,手术符合率为75%,术前判断为不可切除的胰腺癌48例,手术符合率为95.8%。武汉协和医院的资料显示通过术前CT评估有手术指征的病例占68.5%,肿瘤可切除性预测准确率达81.7%,不可切除性预测准确率达87.5%。

由于CT扫描获得的信号为断层图像,其立体直观性较差,在判断病变程度如血管浸润部位、范围、长度等需要一定的阅片经验。近年来超薄层CT、电子束CT和三维图像重建技术问世,可以对器官构型和血管成像重建,清晰显示肿瘤血管浸润情况,从而提高了诊断的精确性和可切除判断的准确性。

2.MRI 除了常规序列图像外,还可进行磁共振血管成像(magnetic resonance
angiography,MRA)和磁共振胆胰管成像(magnetic resonance
cholangiopancreatigraphy,MRCP)。通过MRCP可获得胰胆管图像,显示胰胆管结构有无病变并且为无创性。而MRA则可以清楚地显示胰腺周围血管的情况。不过,总体来讲,MRI诊断胰腺癌不比CT优越。单凭T1WI和T2WI上肿瘤信号的变化来判断胰腺癌缺乏敏感性和特异性。在SE序列T1W+FS上,胰腺癌表现为低信号,而正常胰腺组织由于含有丰富的水样蛋白仍然呈高信号,两者信号差异增大,有利于发现病灶。因此,较之常规SE序列T1WI、T1WI+FS发现胰腺癌的敏感性明显提高。TSE序列T2WI+FS上,胰腺癌呈明显的高信号区,而正常胰腺组织呈明显的低信号改变,二者反差明显,与之序列T2WI相比较,T2WI+FS对胰腺癌的检测率也是明显提高。

磁共振胆胰管显影和血管显示技术可较为清晰地显示胆胰管扩张及血管尤其是门静脉系统受累程度。ERCP是诊断胰腺癌的主要手段之一,MRCP的基础是胆道和胰管内的水成像同时抑制其周围结构的信号,可以显示各种病变状态时的胰胆管改变。与ERCP相比,MRCP最显著的优点是可以从不同的角度显示整个胰管系统。MRCP肝外胆管显示率100%,肝内胆管分支90%,胆囊90%~100%,胆囊管75%~50%,主胰管100%,Santorini管93%,胰管分支75%~90%。在胰腺疾病的诊断中,MRCP诊断胰腺癌的敏感性为84%,特异性为97%,ERCP的敏感性为70%,特异性为94%。

MRCP同时结合MRI,可以对肿瘤进行分期及可切除性评估。MRA可获得类似血管造影的三维动、静脉像,分辨肿瘤与血管的关系和浸润形式,较CT和EBCT更为直观、清晰和完整,从而成为评价肿瘤与血管关系的首选方法。国外一组前瞻性研究资料表明,同时采用MRI、MRCP及MRA检查,在66例怀疑胰腺肿瘤病人的检测中其良恶性肿瘤鉴别的符合率可达91%,在经病理证实的44例胰腺恶性肿瘤中,MRI确诊42例,其诊断敏感性为95%。对判断肿瘤为局限性生长和对周围血管有侵及的准确性分别为89%和94%。武汉协和医院通过对94例采用MRI/MRCP/MRA检查患者的结果分析比较,发现联合检查对判断肿瘤与血管的关系及浸润程度、范围方面的准确性和特异性较高,MRA对了解血管转移、肿瘤周围血管海绵样变以及评价肿瘤的可切除性优于普通CT。

3.超声
常广泛应用于胰腺肿瘤的普查和筛选,可以发现胰腺的占位性病变及浸润性生长、胰腺组织萎缩伴有胰管和胆管的扩张、肝脏的转移病灶等,但其准确性、直观性尤其分期评估价值有限,肿瘤直径大于3cm的正确率较高,小于2cm的正确率仅为20%~40%,而对巨大实质性占位性病变则难与腹膜后其他肿瘤相鉴别。其对胰腺肿瘤的检出率和定性诊断的正确率远不如CT和MRI;对肿瘤不可切除性预测准确性较高,但对肿瘤可切除性的预测值仅为36%。但BUS无创、简便且费用低廉,可作为一种胰腺癌初筛的手段,与肿瘤标志物联合应用可弥补各自单纯检验的不足。

彩色多普勒血流影像技术可显示目标血管内血流改变情况,对评价胰腺肿瘤血管受累有一定价值,但其准确性不如CT和MRA,这与技术人员的经验有直接关系。按照CDFI评分,1~2分者常无肿瘤血管转移,肿瘤切除率高,癌旁组织及血管病检多为阴性,3~4分者应视为血管浸润转移,预测准确性达90%以上。

内镜超声探头可以比较容易接近被检组织,将超声探头送入胃和十二指肠内,运用水平接触法或脱气水充盈法探查胰腺。在探头与胰腺之间仅隔有胃或十二指肠壁,从而避免了腹壁脂肪组织及胃肠腔内气体的干扰,从而具有较高的分辨力,能够检出小于2cm的小胰癌和包括胰腺原位癌在内的早期胰癌。对于平均直径为1.5cm的肿瘤其检测的敏感性和特异性可达95%和93%。EUS对胰腺癌病灶及淋巴结转移的分期评估优于CT及其他影像学方法。Rosch报道,EUS显示门静脉受侵犯的敏感度和特异度均大于90%,而常规B超和CT的敏感度为9%、36%,特异度为72%、85%。Tio等的前瞻性研究表明,其对胰周淋巴转移的准确度为72%,而CT为30%,常规B超仅为12%。第二军医大学附属长海医院研究显示,EUS对胰腺癌的诊断敏感性为90%,特异性为70%,均高于US、CT和ERCP;EUS对胰腺癌TNM各期的评价能力均高于US、CT和ERCP,分别达T1和T2=50%,T3=62%,T4=90%,总计达75%,对N因素的敏感性为46%,特异性为85%,也高于其他影像检查。协和医大肿瘤医院报道,EUS评估胰腺癌可切除性的准确度为80%,评估不可切除准确度为96.4%,诊断胰腺癌准确率为97.4%,CT为94.6%,MRI为89.5%,B超为73.7%。但它对动脉侵犯的判断不如静脉敏感,尤其是对脾动脉、SMA侵犯的诊断不如DSA,因此,必要时应加选DSA或MRA,以减少漏诊。而且,EUS对胰腺上皮内癌的检出率较低,对于>40mm的胰腺病灶因超声波衰减,周围结构难以观察,诊断较为困难。EUS在脾门区有一个盲点,对肝转移也不能加以评估。

导管内超声是胰胆系检查中相对较新的技术,其采用更高的频率、更小的探头,可以获得比内镜超声更高的分辨力。导管内超声目前主要用于临床检测导管内乳头状黏液性肿瘤,判断其范围及是否有侵袭性等,其诊断的准确性相当高,可检出小至3.0mm的乳头状增生灶,其检出率可达100%。有对照研究表明胰管内超声对胰腺癌的诊断与手术后病理的符合率为100%,显著优于US、CT和ERCP。这一技术的主要缺点不能探测胰腺被膜的侵犯和黏膜表面的扩散,因为在早期胰腺癌侵犯的广度与胰腺炎症所引起的增厚无法鉴别。当胰腺癌伴主胰管狭窄闭塞时微探头亦不能插入,对小肿瘤IDUS检查优于EUS。

腹腔镜超声的联合应用可以更精确判断胰腺癌的分期,它能发现肝脏实质内细小的转移灶,并可观察肿瘤周围血管有无侵犯和转移增大的淋巴结,尤其适应于可切除胰腺癌术前的进一步判断。血管内超声可精确发现PV肿瘤侵犯的部位和长度,但它需在术中进行。

4.其他影像学技术
内镜下逆行胰胆管造影对胰腺癌诊断的正确率为80%~90%。因为胰腺癌来源于导管,ERCP往往可发现胰管狭窄、梗阻或充盈缺损。但其对诊断早期胰腺癌帮助有限,且不能观察和判断肿瘤浸润范围和胰管以外的病变情况。

选择性动脉造影:经腹腔动脉进行肝动脉、脾动脉和肠系膜上动脉血管造影可显示胰腺肿块之充盈缺损区和血管移位、侵蚀、狭窄等情况,对确定血管有无受累和判断手术的可切除性具有较大价值,可作为胰腺癌的补充诊断方法及用于晚期患者的介入治疗。选择性动脉造影对胰腺癌的诊断意义不大,因为胰腺癌往往是少血运的,其价值主要在于判断胰腺癌与周围血管的关系,能观察到PV及其主要属支是否受侵犯,是否有癌栓形成,肝总动脉、SMA是否受侵犯,从而估计可切除性。但此项检查属有创操作,有逐渐被MRA等取代的趋势。

正电子发射断层扫描又称功能性成像,近年来已逐渐在国内大医院开展。目前应用较广泛的是18F-FDG
PET显像。FDG
PET主要是通过探测正电子放射性核素在体内分布情况,观察人体组织生理生化代谢等从而达到对胰腺癌的诊断和分期目的。与慢性胰腺炎相比,胰腺癌细胞表面有更多的葡萄糖转运体,胰腺癌的葡萄糖标准摄取值明显高于慢性胰腺炎。有研究报道,FDG
PET对胰腺癌诊断的敏感性和特异性分别为94%和88%。而另一项研究对73例怀疑胰腺癌的患者进行PET和CT检查,PET的敏感性和特异性分别为93%和93%,CT的敏感性和特异性分别为80%和74%,PET的准确率明显高于CT。全身FDG
PET扫描作为一种检查方法,能够灵敏地显示转移性病灶的全身代谢图像,对胰腺癌转移灶,尤其是肝内转移病灶的显示具有重要价值。但由于PET价格昂贵及对肿瘤准确定位和肿瘤大小测定存在偏差,因此多用于CT难以鉴别肿瘤的良、恶性以及是否存在远位转移时。

X线钡餐造影观察有无胃肠受压,胰头癌时可见十二指肠曲扩大或十二指肠降段内侧呈反3字征,多已属晚期。核素显像与正电子X射计算机断层成像(positronemission
tomography,PET)对胰腺癌有一定的诊断价值。

胰腺癌应与胃部疾病、黄疸型肝炎、胆石症、胆囊炎、原发性肝癌、急性胰腺炎、壶腹癌、胆囊癌等病进行鉴别。

1.各种慢性胃部疾病:胃部疾患可有腹部疼痛,但腹痛多与饮食有关,黄疸少见,利用X线钡餐检查及纤维胃镜检查不难作出鉴别。

2.黄疸型肝炎:初起两者易混淆,但肝炎有接触史,经动态观察,黄疸初起时血清转氨酶增高,黄疸多在2~3周后逐渐消退,血清碱性磷酸酶多不高。

3.胆石症、胆囊炎:腹痛呈阵发性绞痛,急性发作时常有发热和白细胞增高,黄疸多在短期内消退或有波动,无明显体重减轻。

4.原发性肝癌:常有肝炎或肝硬化病史、血清甲胎蛋白阳性,先有肝肿大,黄疸在后期出现,腹痛不因体位改变而变化,超声和放射性核素扫描可发现肝占位性病变。

5.急慢性胰腺炎:急性胰腺炎多有暴饮暴食史,病情发作急骤,血白细胞、血尿淀粉酶升高。慢性胰腺炎可以出现胰腺肿块和黄疸,酷似胰腺癌,而胰腺深部癌压迫胰管也可以引起胰腺周围组织的慢性炎症。腹部X线平片发现胰腺钙化点对诊断慢性胰腺炎有帮助但有些病例经各种检查有时也难鉴别,可在剖腹探查手术中用极细穿刺针作胰腺穿刺活检,以助鉴别。

6.壶腹周围癌:壶腹周围癌比胰头癌少见,病起多骤然,也有黄疸、消瘦、皮痒、消化道出血等症状。而壶腹癌开始为息肉样突起,癌本身质地软而有弹性,故引起的黄疸常呈波动性;腹痛不显著,常并发胆囊炎,反复寒战、发热较多见。但两者鉴别仍较困难,要结合超声和CT来提高确诊率。壶腹癌的切除率在75%以上,术后5年存活率较胰头癌高。

上述症状均需与消化道的其他疾病相鉴别,尤其是慢性胰腺炎,特别是腹痛的鉴别,因为二者均有腹痛及消瘦、乏力等。已有将胰腺的慢性炎症当作癌症诊断和治疗,也有反过来将癌症误诊为炎症,所以要结合其他检查来鉴别这些症状。

在鉴别诊断上,胰腺癌的早期症状可与常见的肝胆、胃肠疾病相混淆,如果经对症治疗后症状不缓解或逐渐加重者,应针对胰腺癌进一步进行各种检查,以排除或早期发现胰腺癌。

如出现腹部隐痛或饱胀不适,应与慢性胃炎、慢性胆囊炎、慢性胰腺炎等相鉴别。当出现黄疸时,应首先区别黄疸性质。如B超检查肝内外胆管无扩张,应查“三抗”及肝功能,排除肝炎可能。如系肝外胆管阻塞时要与胆总管下端结石、胆道良性狭窄、慢性胰腺炎、壶腹癌、胆管癌鉴别,需要时可检查CT及ERCP,以明确胆道扩张的程度和病变的部位、性质。如出现胰腺区肿块时,应与腹膜后肿瘤、肾肿瘤、胃癌、胰腺区淋巴结肿大相鉴别。

1.慢性胰腺炎
以缓起的上腹部胀满不适、消化不良、腹泻、纳差、消瘦等为主要临床表现的慢性胰腺炎须与胰腺癌鉴别。慢性胰腺炎常呈慢性病程,有反复的急性发作史,腹泻较著,而黄疸少见,病情亦不是进行性加重及恶化。如X线腹部平片或B型超声和CT检查发现胰腺部位的钙化点,则有助于慢性胰腺炎的诊断。有时鉴别仍较困难,即使在手术中慢性胰腺炎的胰腺亦可坚硬如石,或呈结节样改变。若在剖腹探查而鉴别仍有困难时,则需进一步作深部细针穿刺或胰腺活组织检查加以鉴别。

2.癌和胆总管癌
胆总管、Vater’s壶腹和胰头三者的解剖位置邻近,三者发生的癌肿临床表现十分相似,但在外科手术疗效和预后方面存在明显差异,故鉴别诊断十分必要,但是应该明确指出壶腹周围癌的发病率远比胰腺癌少见。表5为胰头癌、壶腹癌、胆总管癌、胆总管下端结石的鉴别诊断。

可并发胆管梗阻、十二指肠梗阻等症状。肿瘤导致脾静脉梗阻可引起脾肿大和局限性门静脉高压症,引起胃出血或食管静脉曲张。

1.体重减轻
胰腺癌造成的体重减轻最为突出,发病后短期内即出现明显消瘦,体重减轻可达30斤以上,伴有衰弱乏力等。

2.症状性糖尿病
少数病人起病的最初表现为糖尿病的症状。因此,若糖尿病患者出现持续性腹痛,或老年人突然出现糖尿病,或原有糖尿病而近期突然病情加重时,应警惕发生胰腺癌的可能。

3.血栓性静脉炎 晚期胰腺癌患者出现游走性血栓性静脉炎或动脉血栓形成。

4.精神症状 部分胰腺癌患者可表现焦虑、急躁、抑郁、个性改变等精神症状。