新研究:80%小鼠肿瘤完全消失!新CAR-T细胞“咬死”脑瘤

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对于实体瘤的治疗,细胞疗法效果不佳,这一部分是由于癌症特异性的T细胞难以运送到肿瘤组织中。如今,由FredHutchinson癌症研究中心的研究者们开发出的一项技术则能够起到一定的帮助。研究者们利用一种合成的骨架,将癌症特异性的T细胞与一些营养物质混合起来包裹在其中,从而达到杀伤肿瘤细胞的效果。

▎学术经纬/报道

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这一研究结果发表在最近一期的《JournalofClinicalInvestigation》杂志上。结果表明,这一装载有T细胞的骨架能够有效减小小鼠胰腺癌以及黑色素瘤的肿瘤组织大小,而且治疗效果比单独注射T细胞要更高一些。

《自然》子刊Nature
Biotechnology最新发表的一篇论文中,来自哈佛医学院麻省总医院(Massachusetts
General
Hospital)的科学家们展示了一项抗击大脑恶性肿瘤的研究结果。他们结合两种抗癌新技术,对胶质母细胞瘤展开有效攻击。利用可产生双特异性抗体的新型CAR-T细胞进行治疗,在80%的小鼠中,脑内的肿瘤完全消失!

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奥门新葡新京赌场 ,T细胞对生存环境的要求比较挑剔,如果没有合适的营养物质以及排出废物的方法的话几天之内就会死亡。此外,肿瘤组织会释放一些自我防御的化学物质,这些物质会阻止T细胞正常功能的实现。因此,不能仅仅打入肿瘤组织中就可以期望其发挥作用。

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日前,一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中,来自圣犹大儿童研究医院等机构的科学家们通过研究开发了一种有效增强癌症免疫疗法的新型治疗策略,其或能有效减缓肿瘤的生长并延长患癌小鼠的寿命。本文研究发现或能为开发更有效的过继细胞疗法提供一种有希望的策略,比如CAR
T细胞疗法;免疫疗法旨在利用患者机体自身的肿瘤特异性T细胞来进行癌症治疗,当这些T细胞被重新输入到患者机体之前,研究人员会对其进行收集、功能扩展等操作,当重新输入到患者体内后,有些患者会对疗法产生显著性的反应,而过继细胞疗法或许无法有效抵御实体瘤。

因此,Stephan等人设计了一个温馨的家,希望能够解决这些难题。

胶质母细胞瘤是最常见的大脑恶性肿瘤。这种癌症侵略性极强,会迅速恶化,确诊后留给患者的时间平均只有15个月左右,5年生存率低于10%,论凶残程度,胜过被称为“癌中之王”的胰腺癌!而常规的手术、放疗和化疗,对胶质母细胞瘤的治疗效果十分有限。

研究者Hongbo
Chi说道,我们的目的就是增加肿瘤特异性T细胞的持久性及其抗肿瘤效率,本文研究发现或能为我们提供一种方法,即重编程肿瘤特异性T细胞使其像长寿原始或记忆T细胞一样具有持久性,同时还能像功能正常的效应T细胞一样表现出强大的杀伤活性。

这种粘性的、海绵状的生物聚合物上面有许多微型的小孔,能够制作成不同的大小以及不同的形状。Stephan通过与麻省理工学院的研究者们合作,将CAR-T细胞导入了这一框架之内,并且注入了一些保持T细胞活性的蛋白质。

免疫疗法、细胞疗法等革命性技术问世,让科学家们有了更有力的抗癌武器。例如嵌合抗原受体T细胞,这是一种经过基因工程设计的免疫细胞,表面带有特制的抗体,能够识别癌细胞。像已获FDA批准的两款CAR-T细胞疗法(诺华的Kymriah和吉利德的Yescarta),就是针对癌细胞表面抗原CD19进行结合,用于治疗血液肿瘤。

文章中,研究人员利用CRISPR-Cas9技术在肿瘤特异性T细胞中识别出了一种特殊的酶类分子,该分子类似于“制动器”,其能关闭机体的抗肿瘤免疫反应,当这种名为REGNASE-1的酶类分子被剔除后,T细胞就会变得长寿,且疗效及在肿瘤中的积累量就会增加,当利用缺失REGNASE-1的T细胞治疗白血病和黑色素瘤小鼠时,小鼠的寿命会延长,而且相比常规T细胞治疗的小鼠而言,这些小鼠机体中的肿瘤尺寸也缩小了。

当将这一混合的药剂导入小鼠之后,能够显著地降低小鼠体内肿瘤的大小。当然,这一方法距离临床应用还有一定的距离,不过Stephan已经开始寻找商业合作,并尽快地获得FDA的批准。

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研究者Jun
Wei说道,此前研究者发现REGNASE-1能够限制T细胞的激活,而本文研究中我们发现,REGNASE-1同样也能抑制两种重要的T细胞信号通路;研究人员利用CRISPR-Cas9进行筛查后发现,转录因子BATF和TCF-1或许能作为REGNASE-1的靶点;研究者指出,BATF能够驱动T细胞的代谢从而增强T细胞的积累及杀灭肿瘤细胞的能力,而TCF-1则能够促进T细胞长寿,传统观点认为,上述过程是相互作用的,增加T细胞的抗肿瘤活性意味着T细胞变得更加长寿了,而本文研究结果发现实际上或许并非这样。

图片来源:123RF

研究者表示,联合疗法或许是癌症免疫疗法获得临床成功的关键,为此,研究人员还想对这一研究发现的临床潜力提供更多的见解,通过进行第二次CRISPR-Cas9筛选后,研究人员鉴别出了两种更具关联的分子,当这些分子与REGNASE-1一起被剔除后,小鼠机体中T细胞在癌症免疫疗法中的表现会被明显改善,
PTPN2和SOCS1分子或许并不依赖于REGNASE-1而发挥作用。后期研究人员还会进行更为深入的研究来阐明如何通过靶向作用REGNASE-1来开发新型的抗癌疗法。

胶质母细胞瘤的细胞表面,也有特殊的受体分子可以作为识别抗原。比如,突变形式的表皮生长因子受体EGFRvIII。这些“致癌受体”介导了异常的生长因子信号通路,驱动癌细胞不受控制地疯长。

理论上说,可以让CAR-T细胞去识别EGFRvIII,对胶质母细胞瘤发起攻击。这也正是这项研究负责人Marcela
Maus教授曾经尝试过的做法。可实体瘤之所以难治,一个很棘手的原因在于“异质性”,也就说,这些癌细胞的分子特征不尽相同。在胶质母细胞瘤中,还有很多细胞不表达突变形式的EGFR,却大量表达正常的EGFR,它们同样会放大生长信号,造成肿瘤疯长。这时候,光靠识别EGFRvIII的CAR-T细胞还不能击退肿瘤。

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本研究负责人Marcela Maus教授(图片来源:丹娜-法伯癌症研究所)

怎么能再补上一拳、提高治疗效果?这时新型免疫疗法——双特异性T细胞接合器上场。所谓的“双特异性”,就是可以同时靶向两个分子,它就像两个分子挂钩,一个咬住肿瘤细胞EGFR,另一个咬住效应T细胞上的表面抗原,把T细胞激活,使之产生能杀伤肿瘤的蛋白质。

但BiTE要发挥作用,还有一个问题需要解决:胶质母细胞瘤位于脑中,抗体得通过血脑屏障才能起效,这对于分子量较大的BiTE有难度。

为此,研究团队设计了一个富有创意的方法。他们把表达BiTE的基因导入CAR-T细胞,当T细胞进入大脑后,再持续产生BiTE“咬住”肿瘤细胞。

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表达双特异性抗体的CAR-T细胞示意图(图片来源:参考资料1])

接下来,研究团队在胶质母细胞瘤小鼠模型中检验了这种新CAR-T细胞的治疗潜力。

他们在免疫缺陷型小鼠脑中植入了人脑胶质瘤细胞,然后把分泌BiTE的CAR-T细胞注入小鼠体内,同时靶向表达EGFRvIII和EGFR的肿瘤细胞予以打击。经过3周时间,80%的小鼠表现出了“完全缓解”,体内已经看不到肿瘤!

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分泌BiTE靶向EGFR的CART-EGFRvIII细胞,让小鼠脑内的肿瘤在3周之内显着缩小甚至完全消失(图片来源:参考资料1])

此外,由于针对EGFR的BiTE会局部地在CAR-T细胞到达的部位起作用,并不影响其他表达EGFR的正常组织,这一点研究者也在小鼠身上通过移植的人体皮肤进行了检验,为这种疗法的安全性提供了数据。

研究者为这种CART.BiTE细胞申请了专利,并希望开展进一步的临床试验。和其他癌症疗法一样,在最终确认适合用于人类之前,这种新疗法还需要更多的实验证据。“考虑到胶质母细胞瘤的存活率非常低,任何有效的疗法,哪怕只能针对一部分病例,都可以造福患者。”Maus教授相信。

参考资料:

2] A new kind of CAR-T becomes a micro-pharmacy, eliminating
glioblastoma in mice. Retrieved Jul 23, 2019, from

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