澳门新葡新京888882肾病激素怎么减?为什么不能突然停药?

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学习一下激素戒断综合征的临床诊治。

垂体瘤约占颅内肿瘤的10%-25%,是颅脑肿瘤手术中第三位常见的肿瘤。根据能否合成和分泌有生物活性的激素,临床上将垂体瘤分为功能性瘤(包括泌乳素瘤、生长激素瘤、促肾上腺皮质激素瘤、促甲状腺激素瘤、混合瘤)和无功能瘤。

激素,如泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙,是肾内科一类非常重要的药物。原来国内有很多不懂行的学者称肾内科医生为“激素医生”,他们虽然错得离谱,但也从侧面说明了激素在肾内科的重要性。

58岁中年男性,2年前肾病综合征起病,24小时尿蛋白定量8~11g,血肌酐正常,肾穿刺诊断为原发性膜性肾病。给予甲泼尼龙、环孢素、氯沙坦、钙剂治疗。经过治疗后患者肾病一直保持完全缓解,蛋白尿稳定在0.3g以下。

功能性瘤过量分泌某种激素引起各种临床综合征;而肿瘤在垂体内生长,不论其是否有分泌功能,又可能因占位效应压迫正常垂体组织而影响其分泌功能。垂体瘤患者在进行手术或其它治疗前应详细评估其功能。

有时候,我们需要借助激素的力量,对肾友紊乱的免疫系统快速压制,来治疗严重和急性进展的肾病,比如新月体很多的IgA肾病,弥漫或者局灶增生性的狼疮肾病以及微小病变型肾病等。

但激素减停后,这位患者却出现了乏力,并且伴有明显的全身关节肿痛。

除泌乳素瘤外,手术是功能性垂体瘤和无功能大腺瘤的首选治疗方式,不但能够快速有效改善功能性瘤的高激素水平,同时可以解除肿瘤的占位效应,减少对正常垂体组织的压迫而助于垂体功能的恢复。

其实应用激素对于大多数医生来说都没有问题,但是如何巧妙的撤下激素才是一个彰显医生水平的重要指标。

这是怎么一回事?

但是手术本身也可能对垂体造成刺激和损伤,引起垂体功能减退。因此,垂体瘤术后患者应常规进行垂体功能评估,明确高激素水平是否恢复及是否存在垂体功能减退。

澳门新葡新京888882,下面请杨永红医生和咱们好好谈一下,如何撤下激素对患者才是最有利的。

想必许多医生在临床诊治过程中遇到过类似的问题,那么我今天就来详细介绍一下激素戒断综合征的临床诊治。

多个文献及指南建议在术后3个月进行一次全面的垂体及靶腺功能的评估,功能减退的患者开始相应激素的替代治疗并终生随访;若垂体功能正常,以后除非有症状或合并其他情况如明显肿瘤残留、影像学随访提示复发等否则可以不再评估。但术后仍使用生长抑素等药物治疗时应随访垂体功能,如接收放射治疗者则应每年进行功能评估。

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激素戒断综合征原理

腺垂体功能情况的判断主要根据内分泌功能测定,包括激素的基础水平和各项内分泌功能试验。各轴功能评估及替代治疗方法分别叙述如下。

什么情况可以考虑减激素?

糖皮质激素类药物如泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙等,是一类人造激素,这类激素的天然形式是由我们人体肾上腺分泌的。

促肾上腺皮质激素缺乏(继发性肾上腺皮质功能减退)

使用激素的肾友,什么情况可以开始考虑撤下它呢?

人体肾上腺分泌糖皮质激素的过程是:下丘脑发出信号给垂体,垂体再发出信号给肾上腺皮质,肾上腺皮质收到上级让自己分泌激素的命令后就开始分泌糖皮质激素,人体再把糖皮质激素分泌情况又反馈到下丘脑,形成一个循环。医学把生理分泌糖皮质激素的这个路径叫做:下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴。

下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的分泌具有明显的昼夜节律,晨8:00前后血皮质醇水平达到高峰,而午夜0点降到最低。国际上公认的诊断标准为:晨8:00血皮质醇<3ug/dL可直接判定为肾上腺皮质功能减退,血皮质醇>19ug/clL判定为肾上腺皮质功能正常,3ug/dL名血皮质醇名19ug/dL或临床怀疑皮质功能减退者需进一步行兴奋试验辅助诊断。

下面三种情况我们要考虑逐渐减量激素:

糖皮质激素的生理分泌路径

2008年1篇Meta分析指出,晨8:00血皮质醇<5ug/dL时,存在肾上腺皮质功能减退的可能性>92%;而>13ug/dL时,皮质功能减退的可能性<9%,建议可以将5ug/dL和13ug/dL分别作为诊断或排除皮质功能减退的2个切点,介于两者之间时行兴奋试验进一步诊断。这一标准在临床工作中更为实用。

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人体每天正常生理情况下分泌糖皮质激素的量,相当于泼尼松5mg。

一般来说,1天中其他时间段血皮质醇水平的诊断价值很小,但在急性疾病状态,任一时间点血皮质醇<5ug/dL提示皮质醇绝对缺乏,5ug/dL≤F≤13ug/dL提示存在皮质功能减退可能性很大。

什么情况应该立刻停激素?

但,在治疗一些肾脏病时,我们需要加入明显超过生理分泌量的糖皮质激素,来抑制炎症反应,修复肾脏病理损伤。如果患者服用激素量比较大或者是服用激素时间较长,那么就会明显抑制下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴,导致人体自己分泌糖皮质激素的能力下降。当我们把外源性激素撤掉而患者自己分泌糖皮质激素的能力又没有完全恢复的情况下,那么,就可能出现激素戒断综合征。

血总皮质醇的测定会受到皮质醇结合球蛋白的影响,而人唾液中皮质醇以游离形式存在,且与血游离皮质醇正相关(相关系数r=0.97),临床上已逐渐开始使用唾液皮质醇代替血皮质醇来评估肾上腺皮质功能,尤其当存在影响CBG水平的因素时,具有更重要的意义。(唾液皮质醇的测定主要用于库欣综合征的诊断。由于唾液皮质醇水平低,试剂盒敏感性尚不足以用于皮质功能减退的诊断。)

一般情况下,肾病患者准备撤下激素时,需要逐渐减量,不能立刻停止。

临床上,激素戒断症状可表现为:在激素减停后患者出现乏力、嗜睡、食欲减退、恶心呕吐、体重下降、肌痛、关节痛、发热、头痛、血压偏低、脱皮等不适症状,有的患者症状轻,有的则比较严重,因人而异。

在众多评估肾上腺皮质功能的兴奋试验中,胰岛素耐量试验是公认的诊断“金标准”,方法:静脉注射胰岛素0.1-0.15IU/kg,注射后15、30、45、60、90min采血测定血糖及血皮质醇水平,血糖<2.2mmol/L提示低血糖诱发成功,皮质醇峰值<18ug/dL(500nmol/L)则可确诊为肾上腺皮质功能减退。

但也有例外,如果患者存在下面两种情况,慢减不适合,需要立刻停掉或者迅速大量减激素:

激素戒断综合征的诊断

但是ITT具有一定的风险,不能用于老年人、缺血性心脏病和癫疴患者,整个试验过程需要医护人员的严密监测。特别注意在成功诱发低血糖后应即刻进食或补充葡萄糖纠正低血糖,同时继续各时间点的采血。

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1)血、尿皮质醇水平测定

美替拉酮试验也具有很高的诊断价值,但该试验可能引起肾上腺皮质危象,国内目前也没有美替拉酮制剂,不推荐常规使用。

为什么肾友撤激素是逐渐减?

多数激素戒断综合征患者血、尿皮质醇以及尿17-羟皮质类固醇测定低于正常。

近年来国际上广泛使用ACTH(合成的24肽ACTH)兴奋试验来诊断ACTH缺乏。原理在于长期缺乏ACTH的患者,双侧肾上腺皮质萎缩,即使受到外源性ACTH的一次性刺激,皮质醇分泌功能也不能得到恢复。

这是因为,肾病患者一旦启用激素治疗,激素服用剂量一般较大,并且不是短时间使用,会抑制下丘脑-垂体-肾上腺,抑制我们人体的生理激素分泌。

2)ACTH及其相关肽N-POMC测定

标准的ACTH兴奋试验使用250ug24肽ACTH(Synacthen或Cortrosyn,相当25单位ACTH)静脉注射,静脉注射前和静脉注射后30、60min采血测定血皮质醇。血皮质醇峰值<18?20ug/dL(500?550mnOl/L)提示肾上腺皮质储备功能缺乏。

糖皮质激素的生理分泌路径

激素戒断综合征患者ACTH以及其相关肽N-POMC低于正常值。这点与原发性肾上腺皮质功能减退症不同,艾迪生病时测量ACTH值是升高的。

但250ug的ACTH兴奋作用过于强烈,部分ACTH缺乏患者皮质醇的分泌也能够被兴奋,表现为假阴性。目前更为推荐使用小剂量ACTH兴奋试验(1问24肽ACTH静脉注射)进行诊断,切点为18ug/dL。

但很多医院检测不了相关肽N-POMC,因此给诊断带来了困难。

ACTH兴奋试验较为方便、安全,但在垂体手术后不久的患者也可能出现假阴性,诊断价值稍弱于ITT和美替拉酮试验,必要时可行后两种试验进一步评估。

如果突然停掉激素,患者可能出现激素戒断的各种症状。这主要是由于肾上腺皮质功能减退,在这种情况下,外源性激素撤掉而患者自己生理分泌糖皮质激素的能力又不足。

3)ACTH兴奋试验

目前国内尚无24肽ACTH供应,临床上可用注射用促皮质素(上海第一生化药业有限公司,25单位/支)0.1单位代替。

尤其是激素使用后,有明显的脸部变圆或者伴有明显的粉刺,肩部变厚且宽,或者肚子变大等类库欣综合征的肾友,更需要警惕撤激素时出现肾上腺皮质功能不全。

可以测定肾上腺皮质分泌皮质醇的储备能力。

治疗ACTH缺乏的方法为补充生理剂量的糖皮质激素。药物选择以短效激素如氢化可的松或醋酸可的松为佳,如果不能获得也可选用泼尼松等中效激素,不推荐使用地塞米松。

肾上腺皮质功能不全的患者,常有关节痛、乏力、发热等症状,严重者可以导致休克死亡。我们不希望看到这种情况发生,所以需要缓慢停药。

激素戒断综合征的预防

一日总剂量为氢化可的松10~30mg,醋酸可的松12.5~37.5mg,分为2-3次口服,一般晨起2/3量,下午1/3量。目前尚无理想的实验室方法判断糖皮质激素补充剂量是否恰当。

有时医生不能完全保证一定能避免患者在激素减停后出现肾上腺皮质功能不全,但缓慢减量可以减少它的发生。

虽然临床上早就发现和注意到长期应用激素会引起肾上腺皮质功能不全的问题,并且有一些预防措施,比如让患者在早晨7-8点顿服激素;在撤减激素的时候小心慢减,4片左右的剂量时会放慢减激素的速度,2片会更慢一些,但仍然会有部分患者出现激素戒断综合征。

空腹皮质醇、24h尿皮质醇或17羟类固醇的测定没有判断价值。大多数学者推荐通过观察临床症状是否改善进行评判,该方法直观、便捷,但难以判别替代过量。

激素安全减量的具体方法?

因此,我们还需要进一步深入研究激素戒断综合征的机制和预防措施。

监测可的松服药前后血皮质醇水平变化曲线可以动态观察服药后血药浓度的变化,但操作复杂,推广困难。笔者所在医院将其简化为测定服药前和服药后1~2h的血皮质醇水平,有一定的参考价值。

我们逐渐减量的目的是,用一个安全的减量速度,来防止原发病的复发以及肾上腺皮质功能不全。建议的减量速率为每次从总剂量里减10%到20%,但是要同时密切观察患者对于减量的反应。可以通过以下方式逐渐减量:

激素戒断综合征的治疗

另外需要注意的是,ACTH缺乏的患者出现发热、胃肠炎等疾病或应激情况时,糖皮质激素的替代剂量需要增加1?2倍,重大疾病或手术时往往需要静脉滴注氢化可的松100~150mg/d。

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下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴逐渐恢复,一般前后需要9-12个月的时间。

促甲状腺激素缺乏(垂体性甲状腺功能减退)

注释:激素等效剂量换算强的松5mg=泼尼松龙5mg=甲泼尼龙4mg,一片对一片

如果患者在减停激素后下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴没有如期恢复而出现明显的激素戒断症状,我们在治疗上可以重新加用生理分泌量的糖皮质激素,生理维持量是泼尼松5mg,维持3个月后尝试减停。

与原发性甲状腺功能减退不同,TSH缺乏引起的甲状腺功能减退不能根据TSH的水平来进行诊断,因为此时TSH可以降低或正常,甚至因为循环中无生物活性的TSH增多而表现为轻度升高。

每个肾病朋友的情况都是不一样的,激素减量要根据肾脏病理类型、激素起效时间早晚、并发症多少、首次治疗亦或复发再次治疗等因素综合考虑,从而达到个性化管理,所以在停用激素的过程中,不同肾友也会多少有些区别,这就需要医患之间的紧密配合。

文章开头这位患者被诊断为激素戒断综合征,重新加用甲泼尼龙4mg,2日后乏力关节肿痛症状明显好转。

术后TSH缺乏的诊断主要依据血清FT4水平低于正常参考范围。促甲状腺激素释放激素兴奋试验的诊断价值仍然存在争议,临床上应用较少。

定期随访,是减少不必要麻烦的最好方法,所以请选择一个您认为可靠的医生定期随访。

需要注意的是,在接受重组生长激素治疗后数月,FT4可能会出现降低。这可能由于生长激素缺乏掩盖了TSH缺乏,在生长激素替代后甲状腺功能减退才被显示出来。

另外,手术应激和患者伴有其他慢性疾病状态时需要与低T3综合征相鉴别,TSH缺乏患者以FT4降低为主,而低T3综合征患者以FT3水平降低为主,并伴有反三碘甲腺原氨酸水平升高。

TSH缺乏的替代治疗首选左旋甲状腺素钠片,也可以选择甲状腺片,小剂量开始,逐步加量,维持FT4在正常范围。调整剂量时的随访间隔为1个月或更长(L-T4半衰期7d),多数患者需要的剂量范围为25~100(xg/d,平均约1.6ug/kg。

治疗过程中应定期随访FT3、FT4水平,不能将TSH作为疗效判断指标。如患者同时合并肾上腺皮质功能减退,则应先补充糖皮质激素,否则可能引发肾上腺皮质危象。

成人促性腺激素缺乏(垂体性性腺功能减退)

成人促性腺激素缺乏主要通过临床表现和血清性腺相关激素的基础水平进行诊断,LHRH兴奋试验的诊断价值有限,必要时可用于鉴别下丘脑性和垂体性性腺功能减退。另外,在诊断前需要排除高泌乳素血症的影响。

男性患者可根据晨9:00前后睾酮水平低于正常(<10~12nmol/L)、同时FSH和LH正常或降低诊断促性腺激素缺乏,在不育症患者还可行精液检测以明确精子的活力。

绝经期女性患者FSH、LH低于正常参考范围即可诊断促性腺激素缺乏;而非绝经期女性的诊断标准为:月经稀发、闭经或雌二醇水平降低(<100pmol/L),并且FSH、LH正常或降低。

促性腺激素缺乏患者的治疗方案因不同性别、不同年龄、不同的生育要求而不同。青春期女性可给予小剂量雌激素促进第二性征发育;雌孕激素人工周期疗法是育龄期女性最适当的选择,但不能恢复排卵;而对有生育要求者,可使用以下方案促排卵:HMG75IU/d逐渐加量至150IU/d促进卵泡发育,检测卵泡直径达到16~18mm后给予HCG5000IU促进排卵;绝经期女性一般不需替代治疗。

男性患者中,尚未发育的青少年可予小剂量雄激素(庚酸睾酮50mg/月,缓慢加量至成人剂量)促进性征发育,必要时给予HCG促进性腺发育;成年男子可通过雄激素制剂维持性功能,如口服十一酸睾酮160-240mg/d,每2~3周肌注庚酸睾酮250mg;有生育要求者可给予HCG1000~2000IU,每周2次肌注治疗,生精一般需要6~9个月以上的连续用药。

成人生长激素缺乏

生长激素缺乏是垂体功能减退中最为常见的,但是在成人患者该症缺乏特异和明显的临床症状,虽然近年来多个国际内分泌学会对重组人生长激素替代治疗的获益及风险进行了多次分析讨论,并制定了一系列临床诊疗指南,但国内目前对该病的诊治尚无统一的标准或指南,替代率极低。

由于GH呈脉冲式分泌,不能根据基础GH值来诊断生长激素缺乏。血清IGF-1对AGHD的诊断具有一定参考价值。IGF-1低于年龄和性别相匹配的正常值范围,并排除其他因素的影响(如营养不良、肝脏疾病等)可诊断AGHD,但IGF-1正常不能除外生长激素缺乏。

另外,有3种或3种以上垂体其他激素(ACTH、TSH、FSH/LH、ADH)缺乏的患者,95%以上合并有GH缺乏。

绝大多数AGHD的确诊需要进行GH兴奋试验,但与儿童需要2种不同的兴奋试验才能确诊不同,通过一种兴奋试验的结果就可以进行诊断。

GH兴奋试验中,HT也被公认为诊断“金标准”,试验方法及注意事项如前所述,存在肾上腺皮质和甲状腺功能减退者需要先补充相应激素。试验过程中测定各点血糖及GH水平,GH峰值切点为5.1ug/L(敏感性96%,特异性92%)。

国外近年来推荐使用生长激素释放激素-精氨酸联合兴奋试验(GH峰值切点4.1jjig/L)进行诊断,其敏感性达95%,特异性91%,且试验过程安全。

另外生长激素释放肽、胰高血糖素也可用来刺激GH的分泌,但敏感性不高。儿童常用的可乐定或左旋多巴兴奋试验在成人来说诊断价值不高。

国内AGHD患者的替代率很低,原因在于多数患者不伴有明显自觉症状。目前小规模的观察研究未发现GH替代治疗增加垂体肿瘤的复发率,并且替代后能显著改善患者体脂和血脂情况,降低心血管疾病风险,增加运动耐量,提高生活质量。

ACHD的替代剂量小于儿童,应采用个性化的剂量策略,小剂量起始(女性0.9IU/d,男性0.6IU/d,老年、肥胖、糖尿病及有糖尿病风险者0.3IU/d),监测IGF-1,缓慢加量,维持IGF-1位于正常值范围。

维持剂量范围通常为女性1.2~3.0IU/d,男性0.6?1.5IU/d。如果出现外周水肿、关节痛、头痛等不良反应,需要考虑减少剂量,严重时需停药。

垂体瘤患者并发垂体前叶功能减退的发生率并不低,未治疗的垂体前叶功能减退严重影响患者的生活质量甚至生命。所以,垂体瘤的治疗需要多个学科的相互合作,术前和术后的垂体功能评估和治疗非常重要