警惕多发性关节炎 竟也是肺癌表现之一

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副癌综合征的表现

肺癌的肺外表现系由于癌细胞产生特别激素、抗原、酶或代谢产物所引起复杂多样的临床表现其复杂多样可涉及全身各个系统与肺癌的直接侵蚀、转移、阻塞、压迫等无关。常见的临床表现有:2.1全身性改变:表现为厌食、恶病质、发热、免疫抑制。2.2异位内分泌综合征:如异位ACTH分泌、抗利尿激素分泌亢进、异位甲状腺素、柯兴综合征等。尿崩症是少见的肺癌肺外表现与肺外表现Cushing综合征一样是抗利尿激素水平增高所致多见于小细胞肺癌和腺癌其分泌大量的抗利尿激素并致低钠血症、低血浆渗透压导致多尿、烦渴、多饮等症状手术切除肺部肿瘤后症状会逐渐消失。2.3杵状指、肥大性肺性骨关节病。肺性骨关节病和杵状指是潜在肺癌的征象。杵状指是肺癌最常见的肺外体征其特点为短期内出现并迅速发展伴有明显的疼痛。肺性骨关节病是由肺部肿瘤引起的骨膜增生和新骨形成始于长骨末端。主要症状是骨关节灼热、疼痛不易为一般解热镇痛药所缓解。关节症状早于确诊肺癌前3月~42月。杵状指与肺性骨关节病的关系尚未明确。有杵状指不一定有肺性骨关节病但后者常伴有杵状指。多数学者认为杵状指可为肺癌的首发体征可先于骨关节症状或骨膜改变。故对有杵状指者应常规胸片或随访以利肺癌的早期发现。2.4神经-肌肉病变:可表现为肌无力综合征(Eaton
Lamber综合征)、四周神经病、亚急性小脑变性、皮质变性、多发性肌炎。2.5血液改变:可表现为贫血、粒细胞增多症、红细胞增多症等。2.6凝血性疾病:表现为游走性栓塞性静脉炎、非细菌性栓塞性心内膜炎、弥漫性血管内凝血、毛细血管渗血性贫血、血小板减少性紫癜。肿瘤细胞有促进血栓形成的能力。据报道肺癌合并血栓病的发生率高达58%。腺癌最高尤其是分泌粘蛋白的腺癌几乎100%合并不同类型的血栓。尸解所见的血栓合并症远较生前临床诊断率高。血栓大部分是静脉性极少为动脉性血栓。2.7皮肤病变:可表现为皮肌炎、黑棘皮症、硬皮症、掌跖皮肤过度角化症等。2.8癌性肾病:表现为肾病综合征、肾小球肾炎。

肺癌是起源于支气管黏膜或腺体的恶性肿瘤,在我国,肺癌发病率为男性肿瘤的首位,超过癌症死因的20%,且发病率和死亡率还在快速增长。

肺癌是临床常见的恶性肿瘤,但不一定首先表现为咳嗽、胸痛、咯血等肺部症状,或转移后的相关症状,近2%肺癌患者初诊是因为全身症状或与肿瘤远处转移无关的症状和体征,被称为副癌综合征,其常因缺乏特异性而误诊、误治。主要表现在以下几方面:

1 内分泌代谢障碍

对于临床医生来说,肺癌并不陌生,但是今天,我要和大家说的是副癌综合征

库欣综合征:主要表现为满月脸、多血质外貌、向心性肥胖、痤疮、紫纹、高血压、继发性糖尿病和骨质疏松等。

又叫异位内分泌,癌细胞可分泌多种激素:肾上腺皮质激素:表现柯兴综合征,表现肥胖、乏力、疲倦、血压升高、血糖升高、水牛背、皮肤紫斑、花纹、满月脸,此类表现的肺癌患者一般病程短、死亡快。抗利尿激素:表现乏力、厌食、嗜睡、低钠、肌无力,严峻精神错乱等表现。促甲状腺素:表现多食、大便次数多、消瘦、烦躁易怒、易紧张、心率快、突眼等甲亢表现。甲状旁腺样激素:表现钙、磷代谢紊乱的表现,如心动过速、心律不齐、厌食、乏力、嗜睡。黑色素细胞激素:表现皮肤黑色素沉着、棘皮样变,此种表现以男性患者居多。绒毛膜促性腺激素:表现为男性乳房发育、分泌乳汁、有杵状指。生长激素:多见于小细胞未分化癌及腺癌,表现肥大性骨关节病、血糖升高、尿糖升高。肾素:表现血压升高、合并顽固性低血钾症。2
皮肤结缔组织病

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抗利尿激素分泌增多:主要引起水潴留、稀释性低钠血症、血浆渗透浓度降低、尿钠和尿渗透浓度增高。

表现为皮肤瘙痒症,一般以下肢瘙痒明显,色素沉着,可合并多形性湿疹、多毛、皮肤花斑、皮肤炎。3
神经系统

我们都知道肺癌的典型症状有咳嗽、咯血、胸痛。碰到这样的患者,我们会想到拍个胸片,但有一些肺癌患者,早期临床表现却并不典型,如果我们忽视了某些细节,就有可能误诊或漏诊。

类癌综合征:是由于肿瘤分泌多种肽类和胺类激素如组织胺、激肽、5-羟色胺、前列腺素等进入体循环,引起发作性腹痛、腹泻、面部皮肤潮红、心脏瓣膜病、毛细血管扩张、喘息、糙皮病等临床综合征,严重时可威胁生命。

重症肌无力:咬肌、四肢肌无力,严重者有呼吸肌无力。神经根炎:表现为感觉障碍,有共济失调,膝反射消失,有肌痛,一般下肢先受累,逐渐上行。周围神经炎:多见于小细胞燕麦癌,有渐行性瘫痪,有手套、袜套样感觉,此癌进展迅速,预后差。侧索硬化:可出现感觉障碍、精神异常、视力障碍、言语障碍。植物神经功能紊乱:表现为大便次数多、心率快、多汗等植物神经失调表现。4
精神病样改变

那么,什么是副癌综合征?

异位促性腺激素增多:主要表现为男性双侧或单侧乳腺发育,女性表现不明显。

烦躁、狂躁或抑郁、妄想、幻听、幻视等。如有40岁以上男性患者且有吸烟史者,有咳嗽,出现以上肺外表现者一定要注重,可拍胸片、肺部CT或做核磁共振检查,以防漏诊。肺癌的肺外表现近十余年来已引起临床的广泛重视,它是指由原发性肺癌引起的非转移性的呼吸道以外的临床表现,
又称为肿瘤的副癌综合征或肿瘤副征,表现多种多样。“肺外表现”是一专著名词,它不包括肺癌远处转移所引起的临床表现(虽然远处转移的症状也是肺外表现),当然更不包括与肺癌无关的症状。国外文献报道肺癌出现肺外表现的发生率为10%~20%。海内报道发生率为9.9%,并非少见,因此应加深对肺癌的肺外表现的认识。

副癌综合征(paraneoplastic
syndrome)是指肺癌非转移性胸外表现,是癌细胞产生的某些特殊激素、抗原、酶或代谢产物而引起的临床表现。

低血糖:出汗、饥饿、心慌、颤抖、面色苍白等低血糖表现反复出现。

  1. 发生气制

副癌综合征可表现于胸廓以外的各脏器,当肺癌被切除或有效治疗后,症状可缓解,肺癌复发时随之再现。

高钙血症:症状表现在消化、运动、神经、泌尿等系统,如厌食、恶心、呕吐、便秘;乏力、肌肉疲劳、肌张力减低,烦渴,多尿;嗜睡,神志不清,甚至昏迷。病程长时,可以发生组织内钙沉积,如结膜、关节周围沉积及肾结石。高钙血症的临床表现与血钙升高幅度和速度有关。

1.1肿瘤分泌的异位激素所致

第一,肥大性肺性骨关节病

神经肌肉表现:最常见的末梢体征是杵状指,有时合并肥大性骨关节病,与本病例相似。临床表现为杵状指、大关节肿痛。X线检查可显示骨衣增生增厚。

肺癌细胞可分泌20余种生物活性物质和内分泌激素,导致肺癌临床表现复杂化,肺癌引起非转移性肺外表现,多数学者认为与其异位内分泌有关。其确切机制尚未完全阐明,推测可能与肺癌产生的某些非凡的酶、激素、抗原、代谢产物等有关。肿瘤细胞分泌甲状腺样多肽、促肾上腺皮质样肽类物质导致内分泌紊乱而引起内分泌紊乱征群,如雌激素分泌异常所致的男性乳房增大;抗利尿激素分泌异常所致的低钠综合征,表现为厌食、乏力、低血钠;肾上腺皮质激素分泌异常所致的Cushing氏综合征,表现为浮肿、高血糖、低血钾;甲状旁腺机能亢进所致的多尿、口渴、高血钙、低氯征群;5-HT分泌异常引起皮肤潮红,支气管痉挛,阵发性心动过速。肺性骨关节病的发生可能与肺癌异位分泌生长激素、生长激素释放因子有关。肺癌细胞分泌异常生长激素:hGH在胰岛素存在的条件下,与蛋白质在肝脏等处结合,形成hGHA,刺激脯氨酸渗入粘多糖,刺激软骨合成和骨基质形成,致软骨骺板增宽,导致杵状指和肥大性骨关节病。也有可能与神经血管系统特殊是与迷走神经有关,但尚不肯定。从肺癌的病理与肺癌的肺外表现上看,小细胞性未分化癌多引起水盐代谢失衡,而鳞癌则多引起糖代谢紊乱,腺癌则多引起皮肤、肌肉的改变。虽然至今异位激素分泌的病因学还不清晰,但多数学者认为肺外表现并非肺癌转移或直接浸润所致,不能被药物所抑制,当切除肺癌病灶,失去异位激素的来源,血中激素水平下降,则激素紊乱的临床表现即消退。有学者认为异位激素的产生可能与致癌基因选择性表达和激活有关。

临床以杵状指(趾)、广泛性骨膜新骨形成和关节疼痛、积液为主要表现。

研究表明,肺癌患者的神经肌肉表现发生率近15%,其中56%为小细胞肺癌,22%为鱗癌,16%为大细胞肺癌,5%为腺癌。半数患者在典型肺癌症状出现前或肺癌明确诊断前1年,就已经有神经肌肉病变,而且这些症状与癌细胞转移无关。

1.2肿瘤促使正常细胞分泌过量的有生物活性蛋白;

肺性肥大性骨关节病往往先于肺部症状数月或数年出现,多合并于肺癌。其病因学说较多,毒性物质均被认为可能是引起本病的原因。

体会

1.3肿瘤分泌有生物活性蛋白;

临床上病骨区软组织有肿胀压痛,以胫腓骨和桡尺骨远端较为显著,严重者可累及股骨、肱骨、掌骨和跖骨等。此处也有累及膝、踝、腕等大关节。其确诊主要依靠影像学证据,表现为双侧管状骨对称性骨膜增生。增生的骨膜可呈层状、葱皮样或花边样,骨膜新生骨与骨皮质之间多可见一透亮线;关节病变多表现为关节软组织肿胀、关节积液及关节周围骨质疏松等征象。肥大性骨关节病核素骨显像的特征表现为对称性“双轨征”和(或)对称性关节周围放射性浓集。

临床资料显示,在所有肺癌中,燕麦细胞癌和腺癌最易出现副癌综合征。本例患者以双上、下肢大小关节肿痛为唯一症状,经手术切除癌肿后关节肿痛立即减轻,7天后消失,随访3个月未见症状复发,故可确定关节肿痛为肺癌引起,其机理可能与关节滑膜与癌细胞组织具有相同的抗原决定簇,引发免疫反应有关。但其确切机理尚未完全明了,待今后进一步研究、探讨。

1.4自身免疫反应。

大细胞癌、鳞癌、腺癌与肥大性肺性骨关节病密切相关,临床上,肥大性肺性骨关节病有时是肺癌早期的唯一症状,很大一部分患者被误诊为类风湿性关节炎。

再次提醒临床一线的同道,在接诊以四肢关节肿痛为首发症状的患者时,一定要详细询问病史,仔细体格检查,进行一些必要的辅助检查,以及开阔思路,既要想到常见病、多发病,又要顾及少见病尤其是恶性肿瘤,以便明确诊断,避免误诊误治。本病例存在误诊误治情况,实为病史询问不详细、体格检查不仔细、没有及时进行必要的辅助检查,在久治不愈、实验室检查不支持关节炎的情况下也没有引起警惕,更没有开阔思路,考虑到原先的诊断方向可能有误,教训深刻。

神经肌肉病变多表现为肌肉疼痛、无力,易误诊为皮肌炎、重症肌无力,但其伴发肌无力主要影响肢体肌群,眼外肌和延髓常不受累,此外还可以引起单侧面痛和眩晕。其发生机理现认为是由于肺癌患者的免疫机能失调使神经冲动时被释放的乙酰胆碱量减少所致,有的学者认为是由于肿瘤患者免疫机能下降,导致病毒感染而致。

第二,男性乳腺增生

2.临床表现

发病机制为异位促性腺激素分泌增多,与外周血中雌激素水平升高、雄激素水平降低,致使肺癌患者体内性激素失衡和紊乱有关,从而引起男性乳腺增生症状。

肺癌的肺外表现系由于癌细胞产生特殊激素、抗原、酶或代谢产物所引起复杂多样的临床表现,其复杂多样可涉及全身各个系统,与肺癌的直接侵蚀、转移、阻塞、压迫等无关。常见的临床表现有:2.1全身性改变:表现为厌食、恶病质、发热、免疫抑制。2.2异位内分泌综合征:如异位ACTH分泌、抗利尿激素分泌亢进、异位甲状腺素、柯兴综合征等。尿崩症是少见的肺癌肺外表现,与肺外表现Cushing综合征一样,是抗利尿激素水平增高所致,多见于小细胞肺癌和腺癌,其分泌大量的抗利尿激素并致低钠血症、低血浆渗透压,导致多尿、烦渴、多饮等症状,手术切除肺部肿瘤后,症状会逐渐消失。2.3杵状指、肥大性肺性骨关节病。肺性骨关节病和杵状指是潜在肺癌的征象。杵状指是肺癌最常见的肺外体征,其特点为短期内出现并迅速发展,伴有明显的疼痛。肺性骨关节病是由肺部肿瘤引起的骨膜增生和新骨形成,始于长骨末端。主要症状是骨关节灼热、疼痛,不易为一般解热镇痛药所缓解。关节症状早于确诊肺癌前3月~42月。杵状指与肺性骨关节病的关系尚未明确。有杵状指不一定有肺性骨关节病,但后者常伴有杵状指。多数学者认为杵状指可为肺癌的首发体征,可先于骨关节症状或骨膜改变。故对有杵状指者应常规胸片或随访,以利肺癌的早期发现。2.4神经-肌肉病变:可表现为肌无力综合征(Eaton
Lamber综合征)、周围神经病、亚急性小脑变性、皮质变性、多发性肌炎。2.5血液改变:可表现为贫血、粒细胞增多症、红细胞增多症等。2.6凝血性疾病:表现为游走性栓塞性静脉炎、非细菌性栓塞性心内膜炎、弥漫性血管内凝血、毛细血管渗血性贫血、血小板减少性紫癜。肿瘤细胞有促进血栓形成的能力。据报道肺癌合并血栓病的发生率高达58%.腺癌最高,尤其是分泌粘蛋白的腺癌,几乎100%合并不同类型的血栓。尸解所见的血栓合并症远较生前临床诊断率高。血栓大部分是静脉性,极少为动脉性血栓。2.7皮肤病变:可表现为皮肌炎、黑棘皮症、硬皮症、掌跖皮肤过度角化症等。2.8癌性肾病:表现为肾病综合征、肾小球肾炎。

合并异位促性腺激素的肺癌不多,大部分是大细胞肺癌。

3.肺外表现出现的时间:

第三,库欣综合征

肺外表现出现在呼吸道症状前12d~18个月,相同肺外表现出现的时间长短不等,相同组织类型出现的肺外表现时间接近。平均鳞癌约3~4个月,小细胞肺癌约2~3个月,腺癌时间长短不等。首诊误诊率为95.
12%。

库欣综合征是各种病因造成的肾上腺分泌过多糖皮质激素(主要是皮质醇)所致病症的总称。典型表现可有向心性肥胖、满月脸、高血压、低钾等。

4.肺癌的肺外表现诊断依据应包括两个方面:

肺癌患者常常在癌组织甚至血中可以检测到促肾上腺皮质激素(ACTH)升高,不断刺激正常肾上腺组织,使其分泌过多肾上腺皮质激素。小细胞肺癌或支气管类癌是引起库欣综合征最常见的细胞类型。

4.1临床表现是否符合肺外表现的类型(如恶液质、Cushing综合征、杵状指、增生性骨关节病等均是“肺外表现”可能出现的类型,而如消化道出血、心律失常、蝶型红斑等不属于“肺外表现”的类型);4.2肺外表现与原发性肺癌之间必须有某种逻辑上相关性的客观依据,如肿瘤发生时某些症状出现,当肿瘤手术切除或化疗后肿瘤缩小时,症状消失或明显缓解,当肿瘤复发时,症状又重新出现或加重。

第四,抗利尿激素分泌失调综合征

5.小结

抗利尿激素分泌失调综合征(SIADH),是内源性抗利尿激素分泌异常增多或活性作用超常,从而导致水潴留,尿排钠增多以及稀释性低钠血症等临床表现的一组综合征。

肺癌出现肺外表现往往起病隐匿,临床表现复杂,由于患者缺乏呼吸道症状和体征,或肺外表现出现在呼吸道症状和体征之前,
及临床医师对肺外表现与肺癌之间的生物关系认识不足或缺乏认识,轻易误诊或漏诊,
北京协和医院报告有副癌综合征的病例95.2%延误了肺癌的诊断。因此对于出现肺外表现的病例,尤其是属肺癌高危人群,应警惕有隐性恶性肿瘤的可能,不管患者有无呼吸道症状,应作相应的细胞学、X线、CT、必要时作纤支镜等检查,并追踪随访观察。需要留意的是不少肺外表现对肺癌早期诊断具有重要的价值,不应把所有以肺外表现为首发症状的肺癌患者都当作晚期肿瘤患者,应根据临床表现仔细鉴别,使那些有肺外表现、病变尚局限的患者得到准确及时的治疗,这一点具有十分重要的临床意义。

伴随水中毒症状的加重,甚至可能出现精神症状,意识模糊甚至昏迷等神经并发症。患者血清钠低于135mmol/L,严重者甚至低于120mmol/L,血浆渗透压低于280mOsm/kg,尿钠高于20mmol/L。小细胞肺癌与SIADH的相关性可以达到75%。

因此熟悉肺癌的肺外表现对于肺癌早期诊断、指导治疗、随诊、监测病情有着重要意义。

第五,多发性肌炎(PM)和皮肌炎(DM)

首发症状通常为四肢近端无力,往往从盆带肌开始逐渐累及肩带肌肉,仅有5%的患者伴有肌肉疼痛或压痛。

咽喉肌受累可发生吞咽困难;颈肌受累常见,可出现抬头困难,也可累积呼吸肌。皮炎可在肌炎前出现,或伴随出现。典型改变包括眶周、口角、颧部、颈部、前胸、肢体外侧、指节伸侧和指甲周围的红斑和水肿,尤其常见的是上睑呈淡紫色色斑和水肿。后期呈现脱屑、色素沉着和硬结。

临床上约8%PM/DM患者伴发恶性肿瘤,可先于恶性肿瘤1~2年出现,也可同时或晚于肿瘤发生。常见的肿瘤是肺癌、卵巢癌、乳腺癌、胃肠道癌。年龄越高,伴发肿瘤机会越大。

就肺癌而言,小细胞癌、鳞癌与PM/DM相关。

第六,高钙血症

主要存在于鳞癌,发生机制与异位甲状旁腺激素与其相关蛋白有关,也可由骨转移直接所致。

研究发现,在没有骨转移的情况下,高钙血症发生率占40%。许多肿瘤都可产生异位甲状旁腺激素,尤以肺癌发生率高。高钙血症的患者常表现为嗜睡、厌食、恶心、呕吐和体重减轻、精神变化。血钙可高达3.5mmol/L以上,切除肿瘤后血钙水平往往可以恢复正常。

第七,类癌综合征

类癌综合征的典型表现是皮肤、心血管、胃肠道和呼吸功能异常。主要表现为面部、上肢躯干的潮红或水肿,胃肠蠕动增强,腹泻,心动过速,喘息,瘙痒和感觉异常。症状多呈阵发性,机制为肿瘤释放不同的血管活性物质,包括5-羟色胺,缓激肽,血管舒缓素,儿茶酚胺,组胺等。常见于小细胞肺癌。

第八,神经肌肉综合征

神经肌肉综合征包括小脑皮质变性、脊髓小脑变性、周围神经病变、肌无力综合征(Lambert-Eaton综合征)等。

小脑皮质变性表现为急性或亚急性机体功能障碍,两侧上下肢行动困难,动作震颤,发音困难,眩晕,但眼球震颤不常见,有报道称切除肺癌后上述症状自行消退。

运动、感觉等外周神经病变时可有急性或亚急性发作。感觉或感觉运动神经兼有受累主要表现为肢体感觉异常、疼痛、深部腱反射消失等。

肌无力综合征(Lambert-Eaton综合征)与胸腺病变有关的重症肌无力不同,应用新斯的明等药物无缓解作用,但用皮质激素类可能有效。

肿瘤经治疗后消失或缓解时,其肌无力症状也随之缓解。具体发病机制尚不明确,但研究发现,这些症状与肿瘤的部位和有无转移武馆,它可以发生于肿瘤出现前数年,也可与肿瘤同时发生,多见于小细胞未分化癌。

第九,皮肤病

有研究发现,肺癌还可以引起一些皮肤病,如黑棘皮症,剥脱性皮炎。

黑棘皮症多见于成年人,男性发病率高于女性,可见于肺癌,与肿瘤同时发生占其60%,先有皮肤改变后发生肿瘤者占20%,表现为颜面皮肤灰黑、粗糙、逐渐发展到全身皮肤。

剥脱性皮炎是一种以全身皮肤潮红、脱屑为特征的炎症性疾病。

另外,不明原因的瘙痒症,掌跖皮肤过度角化症,反复发作的湿疹、带状疱疹、鱼鳞癣也应警惕恶性肿瘤所致。

第十,其他

也有研究发现,肺癌与硬皮症,栓塞性静脉炎,非细菌性栓塞性心内膜炎,血小板减少性紫癜,毛细血管病性渗出性贫血也有一定的相关性,具体发病机制还需进一步研究。

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