id=”hi-168144″>第四节 β受体激动药

澳门新葡新京网上导航 ,去甲肾上腺素是去甲肾上腺素能神经末梢释放的主要递质,也可由肾上腺髓质少量分泌。药用的是人工合成品,化学性质不稳定,见光易失效,在中性尤其在碱性溶液中迅速氧化变为粉红色乃至棕色失效。在酸性溶液中较稳定。

肾上腺素是肾上腺髓质的主要激素,其生物合成主要是在髓质铬细胞中首先形成去甲肾上腺素,然后进一步经苯乙胺-N-甲基转移酶的作用,使去甲肾上腺素甲基化形成肾上腺素。

异丙肾上腺素是人工合成品,化学结构是去甲肾上腺素氨基上的一个氢原子被异丙基所取代。是经典的β1,β2受体激动剂。

1.皮下注射时,因血管剧烈收缩,吸收很少,且易发生局部组织坏死,一般采用静脉滴注法给药。

药用肾上腺素可从家畜肾上腺提取,或人工合成。理化性质与NA相似。

口服易在肠粘膜与硫酸结合而失效,气雾剂吸入给药,吸收较快。舌下含药因能舒张局部血管,少量可从粘膜下的舌下静脉丛迅速吸收。吸收后主要在肝及其它组织中被COMT所代谢。异丙肾上腺素较少被MAO代谢,也较少被去甲肾上腺素能神经所摄取,因此其作用维持时间较肾上腺素略长。

2.分布
静脉内注射[3H]-去甲肾上腺素后,很快自血中消失,较多分布于受去甲肾上腺素能神经支配的心脏等脏器以及肾上腺髓质中。外源性去甲肾上腺素很少到达脑组织,可能是不易透过血脑屏障之故。

口服后在碱性肠液及肠粘膜和肝内破坏,吸收很少,不能达到有效血药浓度。皮下注射因能收缩血管,故吸收缓慢。肌内注射的吸收远较皮下注射为快。肾上腺素在体内的摄取与代谢途径与去甲肾上腺素相似。肌内注射作用维持约10~30分钟,皮下注射作用维持1小时左右。

对β受体有很强的激动作用,对β1和β2受体选择性很低。

3.摄取内源性和外源性去甲肾上腺素都可被去甲肾上腺素能神经末梢和非神经细胞所摄取。被摄取的去甲肾上腺素大多又经囊泡摄取贮存起来。被摄取入非神经细胞内者,大多被代谢而失活。

肾上腺素能激动α和β两类受体,产生较强的α型和β型作用。

1.对心脏的作用
具典型的β1受体激动作用,表现为正性肌力和正性缩率作用,缩短收缩期和舒张期。与肾上腺素比较,异丙肾上腺素加快心率、加速传导的作用较强,对窦房结有显著兴奋作用,也能引起心律失常,但较少产生心室颤动。

4.代谢
灭活去甲肾上腺素的酶,COMT和MAO广泛存在于许多组织内,特别是肝、肾、肠和血管壁细胞中。去甲肾上腺素能神经元内主要含MAO,也曾发现有COMT,但含量极少。肝是外源性去甲肾上腺素的主要代谢器官。大部分注入的去甲肾上腺素首先在COMT催化下,代谢为活性很低的间甲去甲肾上腺素,其中一部分再经MAO的作用脱胺形成3-甲氧-4羟扁桃酸。从去甲肾上腺素能神经释放的去甲肾上腺素则主要先被摄取入神经末梢,部分经MAO脱胺,然后在非神经细胞内经COMT转甲基最后仍形成VMA。部分去甲肾上腺素或其间甲化合物尚可与硫酸或葡萄糖醛酸结合。

  1. 心脏
    作用于心肌、传导系统和窦房结的β1受体,加强心肌收缩性,加速传导,加速心率,提高心肌的兴奋性。对离体心肌的β作用特征是加速收缩性发展的速率。由于心肌收缩性增加,心率加快,故心输出量增加。肾上腺素又能舒张冠状血管,改善心肌的血液供应,且作用迅速,是一个强效的心脏兴奋药。其不利的一面是提高心肌代谢,使心肌氧耗量增加,加上心肌兴奋性提高,如剂量大或静脉注射快,可引起心律失常,出现期前收缩,甚至引起心室纤颤。

2.对血管和血压的影响对血管有舒张作用,主要是使骨骼肌血管舒张,对肾血管和肠系膜血管舒张作用较弱,对冠状血管也有舒张作用。当静脉滴注每分钟2~10μg,由于心脏兴奋和外周血管舒张,使收缩压升高而舒张压略下降,此时冠脉流量增加;但如静脉注射给药,则可引起舒张压明显下降,降低了冠状血管的灌注压,冠脉有效血管流量不增加。

由于去甲肾上腺素进入体内后迅速被摄取和代谢,故作用短暂。

2.血管肾上腺素主要作用于小动脉及毛细血管前括约肌,因为这些小血管壁的肾上腺素受体密度高;而静脉和大动脉的肾上腺素受体密度低,故作用较弱。此外,体内各部位血管的肾上腺素受体的种类和密度各不相同,所以肾上腺素对各部位血管的效应也不一致,以皮肤粘膜血管收缩为最强烈;内脏血管,尤其是肾血管,也显著收缩;对脑和肺血管收缩作用十分微弱,有时由于血压升高而被动地舒张;骨骼肌血管的β2受体占优势,故呈舒张作用;也能舒张冠状血管,机制见去甲肾上腺素。

  1. 缓解支气管平滑肌痉挛
    激动β2受体,舒张支气管平滑肌比肾上腺素略强,也具有抑制组胺等过敏性物质释放的作用。但对支气管粘膜的血管无收缩作用,故消除粘膜水肿的作用不如肾上腺素。久用可产生耐受性。

  2. 其他
    能增加组织的耗氧量.与肾上腺素比较,其升高血中游离脂肪酸作用相似,而升高血糖作用较弱。不易透过血脑屏障,中枢兴奋作用微弱。

5.排泄
正常人24小时尿中儿茶酚胺的代谢产物以VMA为主,约占儿茶酚胺代谢产物总量的90%,静脉注射或滴注去甲肾上腺素后96小时尿中代谢物的比率为:VMA32%,原形去甲肾上腺素4%~16%,与葡萄糖醛酸或硫酸结合的去甲肾上腺素8%,结合的间甲去甲肾上腺素18%。

3.血压
在皮下注射治疗量或低浓度静脉滴注时,由于心脏兴奋,心输出量增加,故收缩压升高;由于骨骼肌血管舒张作用对血压的影响,抵消或超过了皮肤粘膜血管收缩作用的影响,故舒张压不变或下降;此时身体各部位血液重新分配,使更适合于紧急状态下机体能量供应的需要。较大剂量静脉注射时,收缩压和舒张压均升高。此外,肾上腺素尚能作用于邻肾小球细胞的β1受体,促进肾素的分泌。

1.支气管哮喘舌下或喷雾给药,用于控制支气管哮喘急性发作,疗效快而强。

图10-1 儿茶酚胺的代谢

4.支气管
能激动支气管平滑肌的β2受体,发挥强大舒张作用。并能抑制肥大细胞释放过敏性物质如组胺等,还可使支气管粘膜血管收缩,降低毛细血管的通透性,有利于消除支气管粘膜水肿。

2.房室传导阻滞治疗Ⅱ、Ⅲ度房室传导阻滞,采用舌下含药,或静脉滴注给药。

R:硫酸根或葡萄糖醛酸根

  1. 代谢
    能提高机体代谢,治疗量下,可使耗氧量升高20%~30%,在人体,由于α受体和β2受体的激动都可能致肝糖原分解,而肾上腺素兼具α、β作用,故其升高血糖作用较去甲肾上腺素显著。此外,肾上腺素尚具降低外周组织对葡萄糖摄取的作用。肾上腺素还能激活甘油三酯酶加速脂肪分解,使血液中游离脂肪酸升高。

3.心脏骤停适用于心室自身节律缓慢,高度房室传导阻滞或窦房结功能衰竭而并发的心脏骤停,常与去甲肾上腺素或间羟胺合用作心室内注射。

非选择性激动α1和α2受体,与肾上腺素比较在某些器官其α作用比肾上腺素略弱,对心脏β1受体作用较弱,对β2受体几无作用。

1.
心脏骤停用于溺水、麻醉和手术过程中的意外,药物中毒、传染病和心脏传导阻滞等所致的心脏骤停。对电击所致的心脏骤停也可用肾上腺素配合心脏除颤器或利多卡因等除颤,一般用心室内注射,同时必须进行有效的人工呼吸和心脏挤压等。

常见的是心悸、头晕。用药过程中应注意控制心率。在支气管哮喘病人,已具缺氧状态,加以用气雾剂剂量不易掌握,如剂量过大,可致心肌耗氧量增加,易引起心律失常,甚至产生危险的心动过速及心室颤动。禁用于冠心病、心肌炎和甲状腺功能亢进症等。

1.血管
激动血管的α1受体,使血管收缩,主要是使小动脉和小静脉收缩。皮肤粘膜血管收缩最明显,其次是对肾脏血管的收缩作用。此外脑、肝、肠系膜甚至骨骼肌的血管也都呈收缩反应。冠状血管舒张,这主要由于心脏兴奋,心肌的代谢产物增加,从而舒张血管所致,同时因血压升高,提高了冠状血管的灌注压力,故冠脉流量增加。在一定情况下,也可激动血管壁的去甲肾上腺素能神经突触前α2受体,抑制递质的释放。

2.
过敏反应对于急性的、严重的过敏反应,除糖皮质激素制剂外,肾上腺素也是一个重要药物。本品也适用于过敏性休克。

二、β1受体激动药多巴酚丁胺

2,心脏
作用较肾上腺素为弱,激动心脏的β1受体,使心肌收缩性加强,心率加快,传导加速,心搏出量增加。在整体情况下,心率可由于血压升高而反射性减慢。过大剂量,心脏自动节律性增加,也会出现心律失常,但较肾上腺素少见。

3.支气管哮喘控制支气管哮喘的急性发作,皮下或肌内注射能于数分钟内奏效。

临床应用的多巴酚丁胺是含有右旋多巴酚丁胺和左旋多巴酚丁胺的消旋体。前者阻断α1受体,后者激动α1受体。两者都激动β受体,但前者激动β受体作用为后者的10倍,消旋多巴酚丁胺的作用是两者的综合表现。由于其对β1受体激动作用强于β2受体,故此药属于β1受体激动药。与异丙肾上腺素比较,本品的正性肌力作用比正性频率作用显着。这可能由于外周阻力变化不大和心脏α1受体激动时正性肌力作用的参与。而外周阻力的稳定又可能是因为α1受体介导的血管收缩作用与β2受体介导的血管舒张作用相抵消所致。

表10-2 拟肾上腺素药基本作用的比较

4.
与局麻药配伍及局部止血肾上腺素加入局麻药注射液中,可延缓局麻药的吸收,减少吸收中毒的可能性,同时又可延长局麻药的麻醉时间。一般局麻药中肾上腺素的浓度为1:250000,一次用量不要超过0.3mg。

静脉滴注短期治疗心脏手术后或心肌梗塞并发心力衰竭,可增加心输出量。连续应用可产生快速耐受性。梗阻型肥厚性心肌病者禁用。

分类对不同肾上腺素受体作用的比较作用方式α受体 β1受体
β2受体直接作用于受体
释放递质去甲肾上腺素α+++++±+间羟胺α++++++去氧肾上腺素α++±±+±甲氧明α++–+-肾上腺素α,β+++++++++++多巴胺α,β+++±++麻黄碱α,β++++++++异丙肾上腺素β-+++++++多巴酚丁胺β+++++±

当鼻粘膜和齿龈出血可将浸有0.1%盐酸肾上腺素的纱布或棉花球填塞出血处。

β2受体激动药主要用于哮喘的治疗,见第三十章。

3.血压小剂量滴注时由于心脏兴奋,收缩压升高,此时血管收缩作用尚不十分剧烈,故舒张压升高不多而脉压加大。较大剂量时,因血管强烈收缩使外周阻力明显增高,故收缩压升高的同时舒张压也明显升高,脉压变小。

主要不良反应为心悸、烦躁、头痛和血压升高等,血压剧升有发生脑溢血的危险,故老年人慎用。也能引起心律失常,甚至心室纤颤,故应严格掌握剂量。禁用于高血压,器质性心脏病。糖尿病和甲状腺功能亢进症等。

图10-2 去甲肾上腺素、肾上腺素、异丙肾上腺素及多巴胺作用比较

多巴胺

4.其他其他作用都不显著,对机体代谢的影响较弱,只有在大剂量时才出现血糖升高。对中枢作用也较肾上腺素为弱。

多巴胺是去甲肾上腺素生物合成的前体,药用的是人工合成品。

1.休克目前去甲肾上腺素类血管收缩药在休克治疗中已不占主要地位,仅限于某些休克类型如早期经原性休克及药物中毒引起的低血压等,用去甲肾上腺素静脉滴注,使收缩压维持在12kPa左右,以保证心、脑等重要器官的血液供应。休克的关键是微循环血液灌注不足和有效血容量下降,故其治疗关键应是改善微循环和补充血容量。去甲肾上腺素的应用仅是暂时措施,如长时间或大剂量应用反而加重微循环障碍。现也主张去甲肾上腺素与α受体阻断剂酚妥拉明合用以拮抗其缩血管作用,保留其β效应。

口服易在肠和肝中破坏而失效。一般用静脉滴注给药,在体内迅速经MAO和COMT的催化而代谢失效,故作用时间短暂。因多巴胺不易透过血脑屏障,故外源性多巴胺难于引起中枢作用。

2.上消化道出血 取本品1~3mg
,适当稀释后口服,在食道或胃内因局部作用收缩粘膜血管,产生止血效果。

1.心脏
主要激动心脏β1受体,也具释放去甲肾上腺素作用,能使收缩性加强,心输出量增加。一般剂量对心率影响不明显,大剂量可加快心率。与异丙肾上腺素比较,多巴胺增加心输出量的作用较弱,对心率影响较少,并发心律失常者也较少。

1.局部组织缺血环死静脉滴注时间过长、浓度过高或药液漏出血管,可引起局部缺血坏死,如发现外漏或注射部位皮肤苍白,应更换注射部位,进行热敷,并用普鲁卡因或α受体阻断药如酚妥拉明作局部浸润注射,以扩张血管。

2,血管和血压
能作用于血管的α受体和多巴胺受体,而对β2受体的影响十分微弱。多巴胺能增加收缩压和脉压,而对舒张压无作用或稍增加,这可能是心输出量增加,而肾和肠系膜动脉阻力下降,其它血管阻力微升使总外周阻力变化不大的结果。多巴胺的血管舒张作用不能为β受体阻断药、阿托品以及抗组胺药所拮抗,故认为是选择性地作用于血管的多巴胺受体之故。大剂量给药则主要表现为血管收缩,引起外周阻力增加,血压上升。这一效应可被α受体阻断药所对抗,说明这一作用是激动α受体的结果。

2.急性肾功能衰退滴注时间过长或剂量过大,可使肾脏血管剧烈收缩,产生少尿、无尿和肾实质损伤,故用药期间尿量至少保持在每小时25ml以上。

3.肾脏多巴胺能舒张肾血管,使肾血流量增加,肾小球的滤过率也增加。有排钠利尿作用,可能是多巴胺直接对肾小管多巴胺受体的作用。用大剂量时,也可使肾血管明显收缩。

高血压、动脉硬化症及器质性心脏病人禁用。

用于抗休克,对于伴有心收缩性减弱及尿量减少而血容量已补足的休克患者疗效较好。此外,本品尚可与利尿药合并应用于急性肾功能衰竭。也可用于急性心功能不全。

间羟胺

一般较轻,偶见恶心、呕吐。如剂量过大或滴注太快可出现心动过速、心律失常和肾血管收缩引致肾功能下降等,一旦发生,应减慢滴注速度或停药。

间羟胺又名阿拉明,性质较稳定,主要作用于α受体,对β1受体作用较弱。间羟胺可被肾上腺素能神经末梢摄取、进入囊泡,通过置换作用促使囊泡中的去甲肾上腺素释放,间接地发挥作用。本品不易被单胺氧化酶破坏,故作用较持久。短时间内连续应用,可因囊泡内去甲肾上腺素减少,使效应逐渐减弱,产生快速耐受性。

麻黄碱

间羟胺收缩血管,升高血压作用较去甲肾上腺素弱而持久,略增心肌收缩性,使休克病人的心输出量增加。对心率的影响不明显,有时血压升高反射地使心率减慢,很少引起心律失常,对肾脏血管的收缩作用也较弱,但仍能显著减少肾脏血流量。由于间羟胺升压作用可靠,维持时间较长,比去甲肾上腺素较少引起心悸和少尿等不良反应,还可肌内注射,故临床上作为去甲肾上腺素的代用品,用于各种休克早期,手术后或脊椎麻醉后的休克。

麻黄碱是从中药麻黄中提取的生物碱。两千年前的《神农本草经》即有麻黄能:“止咳逆上气”的记载,麻黄碱现已人工合成,药用其左旋体或消旋体。

二、α1受体激动药脱氧肾上腺素和甲氧明

麻黄碱作用主肾上腺素的相似,能激动α、β两种受体。与肾上腺素比较,麻黄碱具有下列特别:①性质稳定,口服有效;②拟肾上腺素作用弱而持久;③中枢兴奋作用较显着;④易产生快速耐受性。

脱氧肾上腺素和甲氧明都是人工合成品。主要激动α1受体,作用与去甲肾上腺素相似而较弱,少具或不具β型作用,在产生与去甲肾上腺素相似的收缩血管升高血压的作用时,使肾血流的减少比去甲肾腺素更为明显。作用维持时间较久,除可静脉滴注外也可肌内注射。用于抗休克,也可用于防治脊椎麻醉或全身麻醉的低血压。

1.心血管兴奋心脏,使心收缩加强、心输出量增加。在整体情况下由于血压升高,反射性减慢心率,这一作用抵消了它直接加速心率的作用,故心率变化不大。麻黄碱的升高血压作用出现缓慢,但维持时间较长。一般内脏血流量减少,但冠脉、脑血管和骨骼肌血流量增加。

甲氧明与脱氧肾上腺素均能收缩血管,升高血压,通过迷走神经反射地使心率减慢,故也可用于阵发性室上性心动过速。去氧肾上腺素还能兴奋瞳孔扩大肌,一般不引起眼内压升高。用其1%~2.5%溶液滴眼,在眼底检查时作为快速短效的扩瞳药。

2.支气管平滑肌 松弛作用较肾上腺素弱,起效慢但持久。

α2受体激动药可乐定将在第二十章介绍。

3.中枢神经系统具有较肾上腺素为显著的中枢兴奋作用,较大剂量可兴奋大脑和皮层下中枢,引起精神兴奋、不安和失眠等。

4.快速耐受性麻黄碱、间羟胺等当短期内反复给药,作用可逐渐减弱,称为快速耐受性,也称脱敏。停药数小时后,可以恢复。每日用药如不超过三次则快速耐受性一般不明显。

麻黄碱兼具有直接和间接作用,它的直接作用在不同组织可表现为激动α1,α2,β1和β2受体,加上其释放NA而发挥的间接作用,故其药理作用比较复杂。

至于麻黄碱的快速耐受性产生的机制,一般认为有受体逐渐饱和与递质逐渐耗损两种因素。最近通过放射性配体结合实验方法证明离体豚鼠肺组织在连续给予麻黄碱后,其与β受体的亲和力显著下降。

口服易吸收,可通过血脑屏障进入脑脊液。小部分在体内经脱胺氧化而被代谢,大部分以原形自尿排出。代谢和排泄都缓慢,故作用较肾上腺素持久。

1.支气管哮喘用于预防发作和轻症的治疗,对于重症急性发作效果较差。

2.鼻粘膜充血引起鼻塞 常用0.5%~1%溶液滴鼻可消除粘膜肿胀。

3.防治某些低血压状态如用于防治硬膜外和蛛网膜下麻醉所引起的低血压。

4.缓解荨麻疹和血管性神经水肿的皮肤粘膜症状。

有时出现中枢兴奋所致的不安,失眼等,晚间服用宜加镇静催眠药以防止失眠。禁忌证同肾上腺素。