澳门新葡新京网上导航id=”hi-168087″>第一节 M,N胆碱受体激动药

N2胆碱受体阻断药也称骨骼肌松弛药,简称肌松药,阻断神经肌肉接头的N2胆碱受体妨碍神经冲动的传递,使骨骼肌松弛,便于在较浅的麻醉下进行外科手术。根据其作用方式的特点,可分为除极化型和非除极化型两类。

抗胆碱酯酶药和乙酰胆碱一样,也能与胆碱酯酶结合,但结合较牢固,水解较慢,使酶失去活性,胆碱能神经末梢释放的乙酰胆碱便大量堆积,表现M及N样作用。

澳门新葡新京网上导航,本类药物既用于节后胆碱能神经支配的效应器内的M胆碱受体,也作用于神经节和骨骼肌的N胆碱受体。

一、除极化型肌松药

抗胆碱酯酶药可分为两类:一类是易逆性抗胆碱酯酶药,如新斯的明等;另一类为持久性抗胆碱酯酶药,如有机磷酸酯类。

乙酰胆碱

这类药物与运动终板膜上的N2胆碱受体相结合,产生与乙酰胆碱相似但较持久的除极化作用,使终板不能对乙酰胆碱起反应,骨骼肌因而松弛。除极化型肌松药的特点是:①常先出现短时的肌束颤动。这是由于不同部位的骨骼肌在药物作用下除极化出现的时间先后不同所致。②连续用药可产生快速耐受性。③抗胆碱酯酶药不仅不能拮抗这类药的肌松作用,却反能加强之。④在临床用量时,并无神经节阻断作用。⑤肌松作用可有2个时相。第1相是持久除极阻断,此时终板四周钠道关闭而不可激活,故致肌松,大量或反复给药后进入第2相,是N2受体脱敏所致,周围钠通道关闭而激活,呈可兴奋状。

一、易逆性抗胆碱酯酶药新斯的明

乙酰胆碱是胆碱能神经递质,化学性质不稳定,遇水易分解。由于作用十分广泛,且在体内为胆碱酯酶迅速破坏,故除作为药理学研究的工具药外,无临床实用价值。但如了解其生理、药理作用,将便于学习和掌握胆碱受体激动药和胆碱受体阻断药的药理。

琥珀胆碱

新斯的明是人工合成品。

乙酰胆碱和毛果芸香碱的化学结构

琥珀胆碱又称司可林,由琥珀酸和两分子胆碱组成。

化学结构中具有季铵基因,故口服吸收少而不规则。一般口服剂量为皮下注射量的10倍以上。不易透过血脑屏障,无明显的中枢作用。溶液滴眼时,不易透过角膜进入前房,故对眼的作用也较弱。

1.M样作用
静脉注射小剂量Ach即能激动M胆碱受体,产生与兴奋胆碱能神经节后纤维相似的作用,引起心率减慢、血管舒张、血压下降,支气管和胃肠道平滑肌兴奋,瞳孔括约肌和睫状肌收缩以及腺体分泌增加等。舒张血管可能是激动血管内皮细胞的M受体使内皮细胞释放依赖性舒张因子)所致。

静脉注射10~30mg琥珀胆碱后,患者先出现短时间肌束颤动。一分钟内即转为松弛,通常从颈部肌肉开始,逐渐波及肩胛、腹部和四肢。约在2分钟时肌松作用最明显,在5分钟内作用消失。为了达到较长时间的肌松作用,可采用持续静脉滴注法。肌松作用出现时,四肢和颈部肌肉所受影响最大,而、舌、咽、喉部肌肉次之,呼吸肌无力现象不明显,肺通气量仅降低25%。

新斯的明能可逆地抑制胆碱酯酶,表现乙酰胆碱的M和N样作用。其结构中的季铵阳离头以静电引力与胆碱酯酶的阴离子部位结合,同时其分子中的羰基碳与酶的酯解部位丝氨酸羟基形成共价键结合,生成胆碱酯酶和新斯的明复合物。由复合物进而裂解成的二甲胺基甲酰化胆碱酯酶的水解速度较乙酰化胆碱酯酶的水解速度为慢,故酶被抑制的时间较长,但较有机磷酸酯类为短,故属易逆性类。二甲胺基甲酰化胆碱酯酶水解后,形成二甲胺基甲酸和复活的胆碱酯酶,酶的活性才得以恢复。

2.N样作用
剂量稍大时,Ach也能激动N胆碱受体,产生与兴奋全部植物神经节和运动神经相似的作用。还能兴奋肾上腺髓质的嗜铬组织,使之释放肾上腺素。许多器官是由胆碱能和去甲肾上腺素能神经双重支配的,通常是其中一种占优势。例如,在胃肠道、膀胱平滑肌和腺体是以胆碱能神经占优势,而心肌收缩和小血管方面则以去甲肾上腺素能神经占优势。故在大剂量Ach作用下,全部神经节兴奋的结果是胃肠道、膀胱等器官的平滑肌兴奋,腺体分泌增加,心肌收缩力加强,小血管收缩,血压升高。Ach还激动运动神经终板上的N2胆碱受体,表现为骨骼肌兴奋。过大剂量的Ach很易使神经节从兴奋转入抑制。

琥珀胆碱在血液中被血浆假性胆碱酯酶迅速水解,1分钟内血浆中总量的90%已被水解,其余部分在肝中被水解。首先水解成琥珀单胆碱,肌松作用大为减弱;然后又缓慢水解成为琥珀酸和胆碱,肌松作用消失。仅有不到2%琥珀胆碱以原形从肾排泄。新斯的明抑制血浆假性胆碱酯酶而加强和延长琥珀胆碱的作用。

图7-2 新斯的明抑制胆碱酯酶过程的示意图

氨甲酰胆碱

静脉注射作用快而短暂,对喉肌的麻痹力强,故适用于气管内插管、气管镜、食道镜等短时的操作。静脉滴注适用于较长时手术。

新斯的明对心血管、腺体、眼和支气管平滑肌作用较弱,对胃肠道和膀胱平滑肌有较强的兴奋作用;而对骨骼肌的兴奋作用最强,因为它除通过抑制胆碱酯酶而发挥作用外,还能直接激动骨骼肌运动终板上的N2胆碱受体以及促进运动神经末梢释放乙酰胆碱。

氨甲酰胆碱的化学结构和作用都与Ach相似,能直接激动M和N受体,也可能促进胆碱能神经末梢释放Ach而发挥间接作用。可用于手术后腹气胀和尿潴留。副作用较多,加以阿托品对它的解毒效果差,故目前主要局部滴眼用于治疗青光眼,引起缩瞳以降低眼内压。

因可引起强烈的窒息感,故对清醒的患者禁用。一般继硫喷妥钠静脉注射后给药,成人短时外科手术,通常用1%~5%氯化琥珀胆碱溶液静脉注射,剂量为0.5~1.0mg/kg,为了达到长时间肌松作用,可用5%葡萄糖液配制后静脉滴注,对此药反应的个体差异较大,须按反应情况控制滴速,以达到满意的肌松程度。

1.重症肌无力其主要特征是肌肉经过短暂重复的活动后,出现肌无力症状。这是一种自身免疫性疾病。多数患者血清中有抗胆碱受体的抗体,其终板电位的胆碱受体数量减少70%~90%。皮下或肌内注射新斯的明后,约经15分钟左右即可使症状减轻,约维持2~4小时左右。除严重和紧急情况外,一般采用口服给药,因需经常给药,故要掌握好剂量,以免因过量转入抑制,引起“胆碱能危象”使肌无力症状加重。如疗效不够满意时,可并用糖皮质激素制剂或硫唑嘌呤等免疫抑制药。

过量致呼吸肌麻痹,用时必须备有人工呼吸机。肌束颤动的危害是损伤肌梭,引起肌肉酸痛甚至有形态的改变。一般3~5天自愈。

2.腹气胀和尿潴留新斯的明能兴奋胃肠道平滑肌及膀胱逼尿肌,促进排气和排尿,适用于手术后腹气胀和尿潴留。

使眼外骨骼肌短暂地收缩,能升高眼内压,青光眼和白内障晶体摘除术患者禁用。

3.阵发性室上性心动过速在压迫眼球或颈动脉窦等兴奋迷走神经措施无效时,可用新斯的明,通过拟胆碱作用使心室频率减慢。

遗传性血浆胆碱酯酶活性降低的特异质病人和有机磷酸酯类中毒者对琥珀胆碱高度敏感,易中毒,应提高警惕。国外报道3000人中有一人具有上述遗传性缺陷,我国人可能少些,但仍应注意。特异质反应尚可表现为恶性高热。

4.可用于非去极化型骨骼肌松弛药如筒箭毒碱过量时的解毒。

此外,琥珀胆碱能使肌肉持久性除极化而释出钾离子,使血钾升高,故在烧伤,广泛性软组织损伤、偏瘫和脑血管意外的患者,禁用琥珀胆碱,以免产生高血钾症性心跳骤停。

副作用较小,过量可产生恶心、呕吐、腹痛、肌肉颤动等,其M样作可用阿托品对抗。禁用于机械性肠梗阻、尿路梗塞和支气管哮喘患者。

有些氨基甙类抗生素和多肽类抗生素在大剂量时,也有肌肉松弛作用,与琥珀胆碱合用时,易致呼吸麻痹,应注意。

其他易逆性抗胆碱酯酶药

严重肝功能不全、营养不良和电解质紊乱者慎用。

吡啶斯的明作用较新斯的明稍弱。主要用于治疗重症肌无力,因肌力改善作用维持较久,故适于晚上用药。也可用于手术后腹气胀和尿潴留。过量中毒的危险较少。禁忌证同新斯的明。

二、非除极化型肌松药

安贝氯铵的抗胆碱酯酶作用和兴奋骨骼肌作用都较新斯的明强,作用持续时间也较长,可口服给药。主要用于重症肌无力,不良反应和应用时注意事项与新斯的明相似。

又称竞争型肌松药,此类药物与运动神经终板膜上的N2胆碱受体结合,能竞争性地阻断ACh的除极化作用,使骨骼肌松弛。

毒扁豆碱又名依色林,是从非洲出产的毒扁豆种子中提出的生物碱,现已能人工合成。水溶液不稳定,滴眼剂应以pH4~5的缓冲液配制,否则易氧化成红色,疗效减弱,刺激性增大,应保存在棕色瓶内。为叔胺类化合物。易通过粘膜吸收。口服及注射都易吸收,也易于透过血脑屏障。具有与新斯的明相似的可逆性抑制胆碱酯酶的作用,吸收后在外周可出现拟胆碱作用。对中枢神经系统,小剂量兴奋,大剂量抑制,中毒时可引起呼吸麻痹。现主要局部用于治疗青光眼,能缩小瞳孔,降低眼内压,收缩睫状肌而引起调节痉挛等。常用0.005%溶液滴眼,作用较毛果芸香碱强而持久,但刺激性较大。又由于收缩睫状肌的作用较强,可引起头痛。滴眼后5分钟即出现缩瞳,眼内压下降作用可维持1~2天,调节痉挛现象消失较快。滴眼时应压迫内眦,避免药液流入鼻腔后吸收,引起中毒。

竞争型肌松药的作用特点是:①在同类阻断药之间有相加作用。②吸入性全麻药和氨基甙类抗生素能加强和延长此类药物的肌松作用。③与抗胆碱酯酶药之间有拮抗作用,故过量时可用适量的新斯的明解毒。④兼有程度不等的神经节阻断作用,可使血压下降。

加兰他敏也是可逆性抗胆碱酯酶药,体外抗胆碱酯酶效价约为毒扁豆碱的1/10。可用于重症肌无力,但疗效较差,也用于脊髓前角灰白质炎后遗症的治疗。

筒箭毒碱

二、难逆性抗胆碱酯酶药一有机磷酸酯类

筒箭毒碱是从南美洲生产的植物浸膏箭毒中提出的生物碱,右旋体具药理活性。口服难吸收,静脉注射后3~4分钟即产生肌松作用,头颈部小肌肉首先受累;然后波及四肢、躯干和颈部的其它肌肉;继而因肋间肌松弛,出现腹式呼吸;如剂量过大,进而累及膈肌,病人可因呼吸肌麻痹而死亡。由于筒箭毒碱的作用维持时间较短,如及时进行人工呼吸,可挽救生命。同时可用新斯的明解救。

有机磷酸脂类与胆碱酯酶结合后,时间稍久,胆碱酯酶即难以恢复,故称难逆性抗胆碱酯酶药,毒性很强。主要用作农业杀虫剂,有的可用作环境卫生杀虫剂,如敌百虫、乐果、马拉硫磷、敌敌畏和内吸磷等。只有少数可医用作为滴眼剂如异氟磷等发挥缩瞳作用。

因筒箭毒碱具有神经节阻断和促进组胺释放等作用,故可使血压短时下降、心跳减慢、支气管痉挛和唾液分泌过多。禁用于重症肌无力、支气管哮喘和严重休克患者。10岁以下儿童对此药高敏反应较多,故不宜用于儿童。由于本药来源有限,并有一定缺点,故已少用。国产的氯甲左箭毒可供代用。

有机磷酸酯类的基本化学结构见图7-3,R和R′多是烷基,如CH3、C2H5、C3H7等;O一般是氧或硫;X是烷氧基、烷硫基或卤素等。

加拉碘铵

有机磷酸酯类的作用机制与可逆性抗胆碱酯酶相似,只是与胆碱酯酶的结合更为牢固。结合点也在胆碱酯酶的酯解部位丝氨酸的羟基。此羟基的氧原子具有亲核性,而有机磷酸酯类分子中的磷原子是亲电子性的,因此磷、氧二原子间易于形成共价键结合,生成难以水解的磷酰化胆碱酯酶。结果使胆碱酯酶失去水解乙酰胆碱的能力,造成乙酰胆碱在体内大量积聚,引起一系列中毒症状。若不及时抢救,酶在几分钟或几小时内就“老化”。“老化”过程可能是磷酰化胆碱酯酶的磷酰化基团上的一个烷氧基断裂,生成更稳定的单烷氧基磷酰化胆碱酯酶。此时即使用胆碱酯酶复活药,也不能恢复酶的活性,必须等特新生的胆碱酯酶出现,才有水解乙酰胆碱的能力,此一恢复过程需15~30天。因此一旦中毒,必须迅速抢救,而且要持续进行。

加拉碘铵是含有三个季铵基团的人工合成的非除极化型肌松药。

图7-3 有机磷酸酯类抗胆碱酯酶作用示意图

肌松作用和筒箭毒碱相似,但无阻断神经节和释放组胺的作用,却有较强的阿托品样作用,能明显解除迷走神经的张力,使心率加快,血压轻度升高,心输出量增加。静脉给药大部分经肾排出。重症肌无力、心动过速、高血压及肾功能不全者忌用。

有机磷酸酯类在胃肠道、呼吸道、皮肤和粘膜都可吸收。经胃肠道吸收中毒的多由误食农药而引起。许多有机磷酸酯类容易挥发,因此也易吸入中毒。皮肤沾染了一定量的有机磷酸酯类时,也可引起全身性中毒。吸收后可分布全身,以肝浓度最高,大部分经肾排泄,一般不易蓄积。

泮库溴铵类

本类药物阻扰乙酰胆碱的消除,而乙酰胆碱的作用又极其广泛,故有机磷酸酯类的中毒症状表现多样化。轻者以M样症状为主,中度者可同时有M样症状和N样症状,严重中毒者除外周M样和N样症状外,还出现中枢神经系统症状。

近年研制出几种更较安全的新的非除极化型肌松药,它们是:

1.M样症状

泮库溴铵,肌松作用较筒箭毒碱强5~10倍。静脉注射量为0.04~0.1mg/kg,在体内约20%在肝代谢,余者经肾与胆汁排泄。

眼瞳孔缩小,严重中毒者几乎全部出现,但中毒早期可能并不出现。因此,缩瞳不宜作为早期诊断的依据。此外,可出现视力模糊或因睫状肌痉挛而感觉眼痛者。

维库溴铵,肌松作用强,静脉注射0.08mg/kg经3~5分钟,血药浓度即达峰值,维持效应20~35分钟,介于琥珀胆碱与筒箭毒碱之间。在体内部分经胆汁排泄,部分被酯解。

腺体分泌增多,引起流涎和出汗。重者可口吐白沫,大汗淋漓。

阿曲库铵,静脉注射0.4mg/kg也迅速见效,维持20~35分钟,也属中等强度肌松药。在体内很少被排泄,大部分被酯解。

呼吸系统支气管平滑肌收缩和腺体分泌增加,引起呼吸困难甚至肺水肿。

以上三药都不阻断神经节N1受体,较少促组胺释放。不良反应也较少。适于在各类手术、气管插管术、破伤风及惊厥时作肌松药用。

胃肠道由于胃肠道平滑肌的兴奋和有机磷酸酯类对胃肠道粘膜的刺激作用,可引起恶心、呕吐、腹痛和腹泻等。

泌尿系统严重病倒可由于膀胱逼尿肌收缩而引起小便失禁。

心血管系统
M样作用可引起心率减慢和血压下降,但由于同时有N样作用,故有时也可引起血压升高。

2.N样症状
交感和副交感神经节的N1受体和骨骼肌运动终板的N2受体都被激动。其神经节兴奋症状在胃肠道、腺体、眼等方面,是胆碱能神经占优势;因此结果和M样作用一致。在心血管,则去甲肾上腺素能神经占优势,故常表现为心收缩力加强、血压上升。N2受体激动则表现为肌束颤动,常先自小肌肉如眼睑、颜面和舌肌开始,逐渐发展至全身;严重者可因呼吸肌麻痹而死亡。

3.中枢症状有机磷酸类可使脑内乙酰胆碱含量升高,从而影响神经冲动在中枢突触的传递。表现为先兴奋、不安、谵语以及全身肌肉抽搐;进而由过度兴奋转入抑制,出现昏迷,并因血管运动中枢抑制而血压下降及呼吸中枢麻痹而呼吸停止。

多发生在生产农药的工人或长期接触农药的人员中。突出表现为血中胆碱酯酶活性显著而持久地下降,但与临床症状并不平行。主要症状有神经衰弱征候群和腹胀、多汗、偶有肌束颤动及瞳孔缩小。在慢性中毒的基础上,一次稍大剂量的吸收,也可能引起急性毒性发作。