澳门新葡新京网上导航id=”hi-168140″>第三节 α,β受体激动药

α受体阻断药能选择性地与α肾上腺素受体结合,其本身不激动或较少激动肾上腺素受体,却能妨碍去甲肾上腺素能神经递质及肾上腺素受体激动药与α受体结合,从而产生抗肾上腺素作用。它们能将肾上腺素的升压作用翻转为降压,这个现象称为“肾上腺素作用的翻转”。这可解释为α受体阻断药选择性地阻断了与血管收缩有关的α受体,留下与血管舒张有关的β受体;所以能激动α受体和β受体的肾上腺素的血管收缩作用被取消,而血管舒张作用得以充分地表现出来。对于主要作用于血管α受体的去甲肾上腺素,它们只能取消或减弱其升压效应而无“翻转作用”。对于主要作用于β受体的异丙肾上腺素的降压作用则无影响。

异丙肾上腺素是人工合成品,化学结构是去甲肾上腺素氨基上的一个氢原子被异丙基所取代。是经典的β1,β2受体激动剂。

肾上腺素是肾上腺髓质的主要激素,其生物合成主要是在髓质铬细胞中首先形成去甲肾上腺素,然后进一步经苯乙胺-N-甲基转移酶的作用,使去甲肾上腺素甲基化形成肾上腺素。

图11-1 在给肾上腺素受体阻断药前后,儿茶酚胺对狗血压的作用

口服易在肠粘膜与硫酸结合而失效,气雾剂吸入给药,吸收较快。舌下含药因能舒张局部血管,少量可从粘膜下的舌下静脉丛迅速吸收。吸收后主要在肝及其它组织中被COMT所代谢。异丙肾上腺素较少被MAO代谢,也较少被去甲肾上腺素能神经所摄取,因此其作用维持时间较肾上腺素略长。

药用肾上腺素可从家畜肾上腺提取,或人工合成。理化性质与NA相似。

一、α1,α2肾上腺素受体阻断药

对β受体有很强的激动作用,对β1和β2受体选择性很低。

口服后在碱性肠液及肠粘膜和肝内破坏,吸收很少,不能达到有效血药浓度。皮下注射因能收缩血管,故吸收缓慢。肌内注射的吸收远较皮下注射为快。肾上腺素在体内的摄取与代谢途径与去甲肾上腺素相似。肌内注射作用维持约10~30分钟,皮下注射作用维持1小时左右。

早期的α受体阻断药多属此类,其中,酚妥拉明和妥拉唑啉对α1受体和α2受体的选择性很低,酚苄明对α1受体仅具中等程度的选择性。从作用时间看,又有长效与短效之分。

1.对心脏的作用
具典型的β1受体激动作用,表现为正性肌力和正性缩率作用,缩短收缩期和舒张期。与肾上腺素比较,异丙肾上腺素加快心率、加速传导的作用较强,对窦房结有显著兴奋作用,也能引起心律失常,但较少产生心室颤动。

肾上腺素能激动α和β两类受体,产生较强的α型和β型作用。

短效类

2.对血管和血压的影响对血管有舒张作用,主要是使骨骼肌血管舒张,对肾血管和肠系膜血管舒张作用较弱,对冠状血管也有舒张作用。当静脉滴注每分钟2~10μg,由于心脏兴奋和外周血管舒张,使收缩压升高而舒张压略下降,此时冠脉流量增加;但如静脉注射给药,则可引起舒张压明显下降,降低了冠状血管的灌注压,冠脉有效血管流量不增加。

  1. 心脏
    作用于心肌、传导系统和窦房结的β1受体,加强心肌收缩性,加速传导,加速心率,提高心肌的兴奋性。对离体心肌的β作用特征是加速收缩性发展的速率。由于心肌收缩性增加,心率加快,故心输出量增加。肾上腺素又能舒张冠状血管,改善心肌的血液供应,且作用迅速,是一个强效的心脏兴奋药。其不利的一面是提高心肌代谢,使心肌氧耗量增加,加上心肌兴奋性提高,如剂量大或静脉注射快,可引起心律失常,出现期前收缩,甚至引起心室纤颤。

本类药物与α受体结合较松,易于解离。是竞争性α受体阻断药。它们可使激动药的量效曲线平行右移,增加激动药的剂量仍可达到最大效应。

  1. 缓解支气管平滑肌痉挛
    激动β2受体,舒张支气管平滑肌比肾上腺素略强,也具有抑制组胺等过敏性物质释放的作用。但对支气管粘膜的血管无收缩作用,故消除粘膜水肿的作用不如肾上腺素。久用可产生耐受性。

  2. 其他
    能增加组织的耗氧量.与肾上腺素比较,其升高血中游离脂肪酸作用相似,而升高血糖作用较弱。不易透过血脑屏障,中枢兴奋作用微弱。

2.血管肾上腺素主要作用于小动脉及毛细血管前括约肌,因为这些小血管壁的肾上腺素受体密度高;而静脉和大动脉的肾上腺素受体密度低,故作用较弱。此外,体内各部位血管的肾上腺素受体的种类和密度各不相同,所以肾上腺素对各部位血管的效应也不一致,以皮肤粘膜血管收缩为最强烈;内脏血管,尤其是肾血管,也显著收缩;对脑和肺血管收缩作用十分微弱,有时由于血压升高而被动地舒张;骨骼肌血管的β2受体占优势,故呈舒张作用;也能舒张冠状血管,机制见去甲肾上腺素。

图11-2 短效和长效

1.支气管哮喘舌下或喷雾给药,用于控制支气管哮喘急性发作,疗效快而强。

3.血压
在皮下注射治疗量或低浓度静脉滴注时,由于心脏兴奋,心输出量增加,故收缩压升高;由于骨骼肌血管舒张作用对血压的影响,抵消或超过了皮肤粘膜血管收缩作用的影响,故舒张压不变或下降;此时身体各部位血液重新分配,使更适合于紧急状态下机体能量供应的需要。较大剂量静脉注射时,收缩压和舒张压均升高。此外,肾上腺素尚能作用于邻肾小球细胞的β1受体,促进肾素的分泌。

α受体阻断药对NA收缩猫脾脏条的影响

2.房室传导阻滞治疗Ⅱ、Ⅲ度房室传导阻滞,采用舌下含药,或静脉滴注给药。

4.支气管
能激动支气管平滑肌的β2受体,发挥强大舒张作用。并能抑制肥大细胞释放过敏性物质如组胺等,还可使支气管粘膜血管收缩,降低毛细血管的通透性,有利于消除支气管粘膜水肿。

横坐标:NA深度;从坐标,最大收缩的%;图内为阻断药浓度

3.心脏骤停适用于心室自身节律缓慢,高度房室传导阻滞或窦房结功能衰竭而并发的心脏骤停,常与去甲肾上腺素或间羟胺合用作心室内注射。

  1. 代谢
    能提高机体代谢,治疗量下,可使耗氧量升高20%~30%,在人体,由于α受体和β2受体的激动都可能致肝糖原分解,而肾上腺素兼具α、β作用,故其升高血糖作用较去甲肾上腺素显著。此外,肾上腺素尚具降低外周组织对葡萄糖摄取的作用。肾上腺素还能激活甘油三酯酶加速脂肪分解,使血液中游离脂肪酸升高。

澳门新葡新京网上导航,酚妥拉明

常见的是心悸、头晕。用药过程中应注意控制心率。在支气管哮喘病人,已具缺氧状态,加以用气雾剂剂量不易掌握,如剂量过大,可致心肌耗氧量增加,易引起心律失常,甚至产生危险的心动过速及心室颤动。禁用于冠心病、心肌炎和甲状腺功能亢进症等。

1.
心脏骤停用于溺水、麻醉和手术过程中的意外,药物中毒、传染病和心脏传导阻滞等所致的心脏骤停。对电击所致的心脏骤停也可用肾上腺素配合心脏除颤器或利多卡因等除颤,一般用心室内注射,同时必须进行有效的人工呼吸和心脏挤压等。

酚妥拉明又名瑞支亭,生物利用度低,口服效果仅为注射给药的20%。口服后30分钟血药浓度达峰值,作用维持约3~6小时;肌内注射作用维持30~45分钟。大多以无活性的代谢物从尿中排泄。

二、β1受体激动药多巴酚丁胺

2.
过敏反应对于急性的、严重的过敏反应,除糖皮质激素制剂外,肾上腺素也是一个重要药物。本品也适用于过敏性休克。

选择性地阻断α受体,拮抗肾上腺素的α型作用,但作用较弱。

临床应用的多巴酚丁胺是含有右旋多巴酚丁胺和左旋多巴酚丁胺的消旋体。前者阻断α1受体,后者激动α1受体。两者都激动β受体,但前者激动β受体作用为后者的10倍,消旋多巴酚丁胺的作用是两者的综合表现。由于其对β1受体激动作用强于β2受体,故此药属于β1受体激动药。与异丙肾上腺素比较,本品的正性肌力作用比正性频率作用显着。这可能由于外周阻力变化不大和心脏α1受体激动时正性肌力作用的参与。而外周阻力的稳定又可能是因为α1受体介导的血管收缩作用与β2受体介导的血管舒张作用相抵消所致。

3.支气管哮喘控制支气管哮喘的急性发作,皮下或肌内注射能于数分钟内奏效。

1.血管静脉注射能使血管舒张,血压下降,肺动脉压和外周血管阻力降低。其机制主要是对血管的直接舒张作用,大剂量也出现阻断α受体的作用。

静脉滴注短期治疗心脏手术后或心肌梗塞并发心力衰竭,可增加心输出量。连续应用可产生快速耐受性。梗阻型肥厚性心肌病者禁用。

4.
与局麻药配伍及局部止血肾上腺素加入局麻药注射液中,可延缓局麻药的吸收,减少吸收中毒的可能性,同时又可延长局麻药的麻醉时间。一般局麻药中肾上腺素的浓度为1:250000,一次用量不要超过0.3mg。

2.心脏对心脏有兴奋作用,使心收缩力加强,心率加快,输出量增加。这种兴奋作用部分由血管舒张,血压下降,反射地引起;部分是阻断神经末梢突触前膜α2受体,从而促进去甲肾上腺素释放的结果。偶可致心律失常。

β2受体激动药主要用于哮喘的治疗,见第三十章。

当鼻粘膜和齿龈出血可将浸有0.1%盐酸肾上腺素的纱布或棉花球填塞出血处。

3.其他有拟胆碱作用,使胃肠平滑肌兴奋。用组胺样作用,使胃酸分泌增加,皮肤潮红等。

主要不良反应为心悸、烦躁、头痛和血压升高等,血压剧升有发生脑溢血的危险,故老年人慎用。也能引起心律失常,甚至心室纤颤,故应严格掌握剂量。禁用于高血压,器质性心脏病。糖尿病和甲状腺功能亢进症等。

1.用于外周血管痉挛性疾病如肢端动脉痉挛性病等。

多巴胺

2.在静脉滴注去甲肾上腺素发生外漏,可用本品5mg溶于10~20ml生理盐水中,作皮下浸润注射。也用于肾上腺素等拟交感胺过量所致高血压。

多巴胺是去甲肾上腺素生物合成的前体,药用的是人工合成品。

3.用于肾上腺嗜铬细胞瘤的诊断和此病骤发高血压危象以及手术前的准备,能使嗜铬细胞瘤所致的高血压下降。作诊断试验时,曾有致死的报告,故应特别慎重。

口服易在肠和肝中破坏而失效。一般用静脉滴注给药,在体内迅速经MAO和COMT的催化而代谢失效,故作用时间短暂。因多巴胺不易透过血脑屏障,故外源性多巴胺难于引起中枢作用。

4.用于抗休克,能使心搏出量增加,血管舒张,外周阻力降低,从而改善休克状态时的内脏血液灌注,解除微循环障碍。并能降低肺循环阻力,防止肺水肿的发生,但给药前必需补足血容量。有人主张合用去甲肾上腺素,目的是对抗去甲肾上腺素的α型收缩血管的作用,保留其β型加强心肌收缩力的作用。

1.心脏
主要激动心脏β1受体,也具释放去甲肾上腺素作用,能使收缩性加强,心输出量增加。一般剂量对心率影响不明显,大剂量可加快心率。与异丙肾上腺素比较,多巴胺增加心输出量的作用较弱,对心率影响较少,并发心律失常者也较少。

5.有报告用酚妥拉明等血管扩张药治疗其他药物无效的急性心肌梗塞及充血性心脏病所致的心力衰竭,在心力衰竭时,因心输出量不足,交感张力增加,外周阻力增高,肺充血和肺动脉压力升高,易产生肺水肿。应用酚妥拉明扩张血管,降低外周阻力,使心脏后负荷明显降低,左室舒张末期压与肺动脉压下降,心搏出量增加,心力衰竭得以减轻。

2,血管和血压
能作用于血管的α受体和多巴胺受体,而对β2受体的影响十分微弱。多巴胺能增加收缩压和脉压,而对舒张压无作用或稍增加,这可能是心输出量增加,而肾和肠系膜动脉阻力下降,其它血管阻力微升使总外周阻力变化不大的结果。多巴胺的血管舒张作用不能为β受体阻断药、阿托品以及抗组胺药所拮抗,故认为是选择性地作用于血管的多巴胺受体之故。大剂量给药则主要表现为血管收缩,引起外周阻力增加,血压上升。这一效应可被α受体阻断药所对抗,说明这一作用是激动α受体的结果。

常见的反应有低血压,胃肠道平滑肌兴奋所致的腹痛、腹泻、呕吐和诱发溃疡病静脉给药有时可引起严重的心率加速,心律失常和心绞痛,因此须缓慢注射或滴注。胃炎,胃、十二指肠溃疡病,冠心病患者慎用。。

3.肾脏多巴胺能舒张肾血管,使肾血流量增加,肾小球的滤过率也增加。有排钠利尿作用,可能是多巴胺直接对肾小管多巴胺受体的作用。用大剂量时,也可使肾血管明显收缩。

妥拉唑啉

用于抗休克,对于伴有心收缩性减弱及尿量减少而血容量已补足的休克患者疗效较好。此外,本品尚可与利尿药合并应用于急性肾功能衰竭。也可用于急性心功能不全。

妥拉唑淋对α受体阻断作用与酚妥拉明相似,但较弱,而组胺样作用和拟胆碱作用较强。口服和注射都易吸收,大部分以原形从肾小管排泄。口服吸收较慢,排泄较快,效果远不及注射给药。主要用于血管痉挛性疾病的治疗,局部浸润注射用以处理去甲肾上腺素静脉滴注时药液外漏。不良反应与酚妥拉明相同,但发生率较高。

一般较轻,偶见恶心、呕吐。如剂量过大或滴注太快可出现心动过速、心律失常和肾血管收缩引致肾功能下降等,一旦发生,应减慢滴注速度或停药。

长效类

麻黄碱

以酚苄明和二苄明为代表的长效α受体阻断药与α受体形成牢固的共价键。在离体实验时,即使加入高浓度的儿茶酚胺,也难与之竞争,达不到最大效应,故可压低激动剂的量效曲线,所以也称非竞争性α受体阻断药。

麻黄碱是从中药麻黄中提取的生物碱。两千年前的《神农本草经》即有麻黄能:“止咳逆上气”的记载,麻黄碱现已人工合成,药用其左旋体或消旋体。

酚苄明

麻黄碱作用主肾上腺素的相似,能激动α、β两种受体。与肾上腺素比较,麻黄碱具有下列特别:①性质稳定,口服有效;②拟肾上腺素作用弱而持久;③中枢兴奋作用较显着;④易产生快速耐受性。

酚苄明又史苯苄胺,是人工合成品。

1.心血管兴奋心脏,使心收缩加强、心输出量增加。在整体情况下由于血压升高,反射性减慢心率,这一作用抵消了它直接加速心率的作用,故心率变化不大。麻黄碱的升高血压作用出现缓慢,但维持时间较长。一般内脏血流量减少,但冠脉、脑血管和骨骼肌血流量增加。

口服有20%~30%吸收。因刺激性强,不作肌内或皮下注射仅作静脉注射。静脉注射1小时后可达最大效应。本品的指溶性高,大剂量用药可积蓄于脂肪组织中,然后缓慢释放。12小时排泄50%,24小时排泄80%,一周后尚有少量存留在体内。

2.支气管平滑肌 松弛作用较肾上腺素弱,起效慢但持久。

酚苄明进入体内后,其分子中的氯乙胺基须环化形成乙撑亚胺基,后者才能与α受体牢固结合,加以排泄缓慢,故阻断α受体作用起效慢,但作用强大而持久。一次用药,作用可维持3~4天。能舒张血管降低外周阻力。对于静卧的正常人,缓慢静脉注射一般剂量,收缩压改变很少而舒张压下降。但当伴有代偿性交感性血管收缩如血容量减少或直立时,就会引起显著的血压下降。由于血压下降所引起反射作用,加上阻断突触前α2受体作用和对摄取1,摄取2的抑制作用,可使心率加速。

3.中枢神经系统具有较肾上腺素为显著的中枢兴奋作用,较大剂量可兴奋大脑和皮层下中枢,引起精神兴奋、不安和失眠等。

用于外周血管痉挛性疾病,也可用于休克和嗜铬细胞瘤的治疗。

4.快速耐受性麻黄碱、间羟胺等当短期内反复给药,作用可逐渐减弱,称为快速耐受性,也称脱敏。停药数小时后,可以恢复。每日用药如不超过三次则快速耐受性一般不明显。

常见的有体位性低血压,心悸和鼻塞;口服可致恶心,呕吐及思睡,疲乏等。静脉注射或用于休克时必须缓慢,充分补液和密切监护。

麻黄碱兼具有直接和间接作用,它的直接作用在不同组织可表现为激动α1,α2,β1和β2受体,加上其释放NA而发挥的间接作用,故其药理作用比较复杂。

二、α肾上腺素受体阻断药

至于麻黄碱的快速耐受性产生的机制,一般认为有受体逐渐饱和与递质逐渐耗损两种因素。最近通过放射性配体结合实验方法证明离体豚鼠肺组织在连续给予麻黄碱后,其与β受体的亲和力显著下降。

哌唑嗪选择性地阻断α1受体而对α2受体的阻断极少,因此不促进去甲肾上腺素的释放,加快心率的副作用较轻,口吸取有效。近年合成不少哌唑嗪的衍生物,成为一类新型降压药,将在第二十五章中叙述。

口服易吸收,可通过血脑屏障进入脑脊液。小部分在体内经脱胺氧化而被代谢,大部分以原形自尿排出。代谢和排泄都缓慢,故作用较肾上腺素持久。

三、α2肾上腺素受体阻断药

1.支气管哮喘用于预防发作和轻症的治疗,对于重症急性发作效果较差。

育亨宾能选择性地阻断α2受体,主要用于作科研的工具药。

2.鼻粘膜充血引起鼻塞 常用0.5%~1%溶液滴鼻可消除粘膜肿胀。

3.防治某些低血压状态如用于防治硬膜外和蛛网膜下麻醉所引起的低血压。

4.缓解荨麻疹和血管性神经水肿的皮肤粘膜症状。

有时出现中枢兴奋所致的不安,失眼等,晚间服用宜加镇静催眠药以防止失眠。禁忌证同肾上腺素。