id=”hi-183992″>附:苯二氮 类药物使用原则

能缓和激动,消除躁动,恢复安静情绪的药物称镇静药。能促进和维持近似生理睡眠的药物称催眠药。但同一药物,在较小剂量时起镇静作用,在较大剂量时则起催眠作用。可见,

苯二氮
类药物具有卓越的抗焦虑、镇静、催眠效果,以及较好的安全特性,此类药物在世界上使用广泛,但其滥用问题也成为人们关注的焦点。

安眠药又名安定。本品白色或类白色结晶性粉末;无臭,味微苦。几乎不溶于水,可溶于盐酸。遇酸或碱及受热易水解,口服药物在胃酸的作用下开环,进入碱性肠道又重新环合成原药。因此,不影响药物的生物利用度。抗焦虑,停药后代偿性反跳较轻,停药困难轻。后遗效应较轻。安全范围大。

■[此处缺少一些内容]■

一、药理特性

第一代镇静催眠药物

奥门新葡新京赌场,的衍生物。临床常用的有20余种。虽然它们结构相似,但不同衍生物之间,抗焦虑、镇静催眠、抗惊厥、肌肉松弛和安定作用则各有侧重。本节只讨论主要用于镇静催眠的衍生物,包括地西泮、氟西泮、氯氮

BZD具有抗焦虑、抗惊厥、肌肉松弛、镇静和催眠等作用。

包括巴比妥类、水合氯醛、三溴合剂和羟嗪(安泰乐)等;

、奥沙西泮和三唑仑。

BZD的药理特性主要来自于动物实验。实验表明,该类药物对实验动物具有明显的抗冲突、抗惩罚以及抗焦虑作用。BZD的肌肉松弛作用是由脊髓介导的,抗焦虑作用是由皮层和边缘系统介导的,共济失调是BZD作用于小脑而引起的,催眠作用是通过网状系统实现的,而遗忘效果可能是作用于海马所致。BZD对睡眠影响的研究较多,BZD能增加总的睡眠时间,减少觉醒次数,增加快动眼睡眠周期,因而长期服用BZD后,突然停药可致睡眠障碍反跳,患者主诉夜惊、做梦增加。

巴比妥类早在1864年已人工合成(巴比妥酸),但到1903年才发现它具有镇静作用,并认识到巴比妥酸衍生物的药理作用。它们的治疗指数较低,需中等剂量才改善睡眠,药物之间相互影响比较大、大剂量可影响呼吸。

表14-1 苯二氮

常规剂量的BZD对心血管和呼吸系统作用甚微,所以BZD的安全性比较高。

其中羟嗪对有自主神经功能紊乱的患者较合适;水合氯醛因药物之间的相互作用少,广泛用于药物临床试验与不合作者进行某些特殊检查时的快速催眠;苯巴比妥可对苯二氮卓类与其他催眠药进行替代与递减治疗,也可用于儿童睡行症、睡惊症和梦魇等疾病,或者用于拮抗麻黄素、苯丙胺、氨茶碱等药物的中枢兴奋不良反应。

类的结构、半衰期和剂量比较表

二、药代动力学

第二代镇静催眠药物

*包括活性代谢产物的半衰期;氯氮R4为→O,其他药R4无取代

口服BZD胃肠吸收良好,血药浓度达峰值的时间可从30分钟到6~8小时不等。BZD及其活性代谢产物均为高脂溶性,很容易通过血、脑屏障,绝大多数血液内的BZD与血浆蛋白结合。

主要是指苯二氮卓类镇静催眠药。

1.抗焦虑作用 苯二氮

BZD主要通过肝脏代谢,多数是通过生物转化代谢。有些BZD,如劳拉西泮、奥沙西泮等主要通过与葡萄糖醛酸结合的生物转化方式,因而有肝脏损害的患者,可考虑用这类药物。

该类药物是临床上最常用的一种镇静、催眠和抗焦虑药。其中地西泮(安定)曾经是临床上使用频率最高的药物。氯氮卓(利眠宁)是这类药中最先被合成者。后在瑞士拉罗切(La
Rochey)药厂药理部动物实验室发现此类药物的精神活性
;再后不久,第二个药物地西泮问世。

类小于镇静剂量时即有良好的抗焦虑作用,显著改善紧张、忧虑、激动和失眠等症状。这可能是选择性作用于边缘系统的结果。主要用于焦虑症。对持续性焦虑状态则宜选用长效类药物。对间断性严重焦虑患者则宜选用中、短效类药物。临床常用地西泮和氯氮

BZD的作用时间与脂溶性有关,各种BZD的半衰期、适应证及常用剂量如下表所示。

该类药物中前期开发的有甲喹酮、甲丙氨醋、氯氮卓、地西泮、舒必利;后期开发的有三唑仑、咪达唑仑、氟西泮、硝西泮、艾司唑仑、阿普唑仑、劳拉西泮等。这些安眠药的特点是治疗指数高、对内脏毒性低和使用安全。到目前为止,仍是治疗失眠常用的药物。

■[此处缺少一些内容]■类药物都有抗惊厥作用,其中地西泮和三唑仑的作用尤为明显,临床用于辅助治疗破伤风、子痫、小儿高热惊厥和药物中毒性惊厥。地西泮是目前用作癫痫持续状态的首选药。对于其他类型的癫痫发作则以硝西泮和氯硝西泮的疗效为较好。
4.中枢性肌肉松弛作用动物实验证明,本类药物对去大脑僵直有明显肌肉松弛作用。对人类大脑损伤所致肌肉僵直也有缓解作用。但有报道认为其疗效并不比其他中枢抑制药为佳。
放射配体结合试验证明,脑内有地西泮的高亲和力的特异结合位点苯二氮

常用的BZD类药物半衰期、适应证及常用剂量

苯二氮卓类药能迅速诱导患者入睡,减少夜间觉醒次数,延长顾眠时间和提高睡眠质量,但也改变了通常的睡眠模式,使浅睡眠延长
、REM睡眼持续时间缩短、首次REM睡眠出现时间延迟.做梦减少或消失。

受体。其分布以皮质为最密,其次为边缘系统和中脑,再次为脑干和脊髓。这种分布状况与中枢抑制性递质γ-氨基丁酸的GABAA受体的分布基本一致。电生理实验证明,苯二氮

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苯二氮卓类药物各有特点。如三唑仑:吸收快,起效快,无蓄积,无后遗作用,是较理想的催眠药物;但缺点是半衰期短,用药后易产生清晨失眠和白天焦虑。氟西泮:半衰期较长,很少发生清晨失眠与白天焦虑,但由于其主要代谢产物有活性,且活性代谢产物半衰期长达47~100h,故易蓄积。

类能增强GABA能神经传递功能和突触抑制效应;还有增强GABA与GABAA受体相结合的作用。GABAA受体是氯离子通道的门控受体,由两个α和两个β亚单位构成Cl-通道。β亚单位上有GABA受点,当GABA与之结合时,Cl-通道开放,Cl-内流,使?
■[此处缺少一些内容]■口服吸收较慢,肌肉给药吸收也缓慢,且不规则。欲快速显效时,应静脉注射。
苯二氮

药 名 半衰期 适应证 常用剂量

第三代镇静催眠药物

类血浆蛋白结合率较高。其中地西泮的血浆蛋白结合率高达99%。由于脂溶性很高,使之能迅速向组织中分布并在脂肪组织中蓄积。静脉注射时首先分布至脑和其他血流丰富的组织和器官。脑脊液中浓度约与血清游离药物浓度相等。随后进行再分布而蓄积于脂肪和肌组织中。其分布容积很大,老年患者更大。
此类药物主要在肝药酶作用下进行生物转化。但多数药物的代谢产物具有与母体药物相似的活性,而其半衰期则比母体药物更长。例如氟西泮的血浆t1/2仅2~3小时,而其主要活性代谢产物N-去烷基烷氟西泮的t1/2却在50小时以上。连续应用长效类药物时,应注意药物及其活性代谢物在体内蓄积。苯二氮

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主要包括唑吡坦、扎来普隆、佐匹克隆。

类及其代谢物最终均与葡萄糖醛酸结合而失活,经肾排出。结构中含羟基者可直接与葡萄糖醛酸结合而失活,这一途径较少受其他因素影响。结构上7位上有硝基者在生物化转化时,硝基还原为氨基,进一步乙酰化为乙酰氨基,这两种代谢物均无生物活性,且此代谢途径也较少受其他因素影响。但本类药物在体内的氧化代谢过程则易受肝功能、老年和同时饮酒的抑制,使t1/2延长。图14-2示苯二氮

地西泮 20~70 抗焦虑、催眠、抗癫痫、酒替代 5~30

有一些镇静催眠药安全性高。20世纪80年代后期,人们开发了新一代非苯二氮卓类催眠药。唑吡坦是首先面市的该类药物。由法国Sythelabo公司研制开发,1988年在法国上市,商品名Stilnox(中文译为—舒睡晨爽)。

类几种药物的生物转化过程。

氯氮 10~48 抗焦虑、催眠、抗癫痫、酒替代 5~60

唑吡坦能显著缩短入睡时间,同时能减少夜间觉醒次数,增加总睡眠时间,改善睡眠质量,次晨无明显后遗作用。极少产生“宿睡”现象,也不影响次晨的精神活动和动作的机敏度。一些较安全的安眠药久服无成瘾性,停药后很少产生反跳性失眠,重复应用极少积聚,使用较为安全。因此上市后得到广泛认同,已成为治疗失眠症的标准药物,有逐步取代苯二氮卓类药物的趋势。

图14-1GABAA受体在细胞膜上的模式图

氟西泮 30~100 催眠 15~30

第三代镇静催眠药物口服吸收良好,半小时达血液浓度高峰,药物代谢排泄快,半衰期为3~6小时,经肾脏代谢。本类药物治疗指数高,安全性高。基本不改变正常的生理睡眠结构,不产生耐受性、依赖性。不良反应与患者的个体敏感性有关,偶而有思睡、头昏、口苦、恶心和健忘等。这类较安全的催眠药包括唑吡坦、扎来普隆、佐匹克隆等。

▲加糖基的位点;cAMP依赖性磷酸化部位;

硝西泮 18~36 催眠、抗癫痫 5~15

����� 专家提醒,安眠药的使用请在专业医生的医嘱下进行。

细胞外亲水序列中两个C构成β-结构环
治疗量连续用药可出现头昏、嗜睡、乏力等反应,长效类尤易发生。大剂量偶致共济失调。过量急性中毒可致昏迷和呼吸抑制,但安全范围大,发生严重后果者少。静脉注射对心血管有抑制作用,治疗量口服则无此作用。同时应用其他中枢抑制药、吗啡和乙醇等可显著增强毒性。因可透过胎盘屏障和随乳汁分泌,孕妇和哺乳妇女忌用。本类药物虽无明显药酶诱导作用,但长期用药仍可产生一定耐受性,需增加剂量。久服可发生依赖性和成瘾,停药时出现反跳和戒断症状。与巴比妥类相比,本类药物的戒断症状发生较迟、较轻。

氯硝西泮 18~50 抗癫痫、抗躁狂、催眠 1~8

图14-2苯二氮

阿普唑仑 12~15 抗焦虑、抗抑郁、催眠 0.4~4

类的代谢

艾司唑仑 10~24 抗焦虑、催眠、抗癫痫 1~12

劳拉西泮 10~20 抗焦虑、抗躁狂、催眠 1~6

奥沙西泮 6~24 抗焦虑、催眠 30~90

三唑仑 1.5~5.5 抗焦虑、催眠 0.125~0.5

咪达唑仑 2~5 快速催眠、诱导麻醉 15~30

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三、作用机制

γ-氨基丁酸是中枢神经系统最重要的抑制性神经递质之一,大约30%的GABA受体位于皮层、下丘脑、边缘系统如杏仁核。目前,认为焦虑可能的发病机制是由于脑内GABA和去甲肾上腺素异常所致。

研究表明,BZD的抗焦虑、抗抽搐、肌肉松弛等作用,主要是通过结合中枢GABAA受体而发挥作用。BZD与GABAA受体结合后,增加了氯离子通道的开放频度,使细胞膜超极化,妨碍去极化的产生而起到抑制作用。

四、适应证

1.
焦虑:为BZD的主要适应证,特别是严重焦虑或伴有易激惹者,伴抑郁症状者亦可使用,常用阿普唑仑、地西泮等。

2.
失眠:对多种原因引起的失眠均有效。其中对入睡困难者,可选用半衰期短的药物,如三唑仑或咪达唑仑;对早醒者,可选用硝西泮、艾司唑仑等半衰期长的药物。

3.
惊恐发作:因BZD起效较快,可在治疗初期应用;应逐渐转移到三环类抗抑郁药,如米帕明;或新型抗抑郁剂,如5-羟色胺再摄取抑制剂。BZD治疗惊恐发作的使用剂量,要大于治疗焦虑的剂量。

  1. 癫痫:可选用硝西泮、氯硝西泮等。

5.
酒精戒断:由于酒精与BZD药理作用相似,在临床上常用此类药物来处理酒精的戒断症状。在开始治疗时要足量,不要缓慢加药,这样不仅可抑制戒断症状,而且还能预防可能发生的震颤、谵妄和戒断性癫痫发作。以地西泮为例,剂量一般为10
mg/次,3~5次/d,直至患者出现嗜睡。首次剂量可更大些,口服即可。一般情况下没有必要加用抗精神病药。由于酒精成瘾者有成瘾的倾向,所以应特别注意,用药时间不宜过长,以免发生对BZD的依赖。

五、不良反应

BZD药物不良反应较少,对敏感性高的患者,镇静可能是初期应用时的主要副作用,但一般在用药1周后逐渐消失。其他不良反应包括认知损害、共济运动失调、眩晕、胃肠道不适,以及脱抑制反应等。

  1. 脱抑制反应:主要表现为敌意;攻击行为;易激惹、愤怒;兴奋、激越。

脱抑制的发生率较低,约1%左右。主要原因是由于药物对大脑皮层的抑制作用,皮层下情绪中枢释放所致,与醉酒可能具有相似的机制。

2.
精神运动损害:许多研究显示,包括短期、长期使用BZD药物使正常人与焦虑患者发生某种程度的精神运动损害,如共济运动损害。也有研究显示,焦虑患者服用BZD药物后,反而改善了操作能力,其原因可能是缓解了焦虑所致。但有时易引起机敏动作失调,故在服用此类药物后,应避免驾驶汽车、操作机器等作业。此外,如果同时饮酒,即使是小剂量也会对运动协调性产生不利影响,要特别予以注意。

3.
认知功能损害:即使是单次剂量,也能影响正常人和焦虑患者的认知功能,对老年人尤甚。但是认知功能损害一般发生在长期用药后,多为隐匿发生,停药后一般即可恢复。

六、戒断症状

戒断症状的产生,与使用者个体的易感性、服药时间、剂量、所使用药物的半衰期等因素有关。一般来讲,对有药物依赖、酒精依赖史者要谨慎使用。对于长期服药、剂量较大者,以及药物半衰期较短的使用者,发生戒断症状可能性较大,在停药时一定要注意。

1.
急性戒断症状:常发生在长期使用突然停药后。其主要症状有:胃肠道症状;出汗、心悸;震颤、无力、头昏、头痛;对声音敏感;不安、失眠、易激惹、焦虑;耳鸣;人格解体感。

与其他精神活性药物相似,长期使用BZD可导致中枢神经系统的适应,突然停药必然会出现戒断症状。戒断症状与症状反跳和治疗前症状复发很难鉴别。在症状反跳中,反跳性焦虑与失眠最为常见,常发生在服用半衰期较短的药物停药之后;反跳症状的持续时间不长,数天后可能慢慢消失。但是复发的症状可能又接踵而至。然而,症状反跳和治疗前症状的重复出现,并不意味出现了躯体戒断症状。为避免上述问题,用药者往往重新开始服药,导致BZD药物的长期使用,以至形成药物依赖。

最初认为,戒断性癫痫仅在大剂量使用BZD药物而突然停药时才会发生;现有证据表明,在治疗剂量下突然停药也会出现,特别是使用半衰期短的BZD药物时。如果合用其他药物,如氯米帕明则发生戒断性癫痫可能性增加。

2.
延迟戒断症状:BZD的稽延戒断症状通常可自行缓解,4~12周完全消失。但在慢性BZD使用者中,出现稽延症状者占10%~15%,症状可能持续数月或数年。BZD药物稽延症状虽有逐渐减弱的趋势,但不时出现波浪样的反复,症状包括焦虑、失眠、抑郁、各种感觉和运动症状,以及胃肠道不适等。

3.
停药指南:目前的研究显示,长期服用BZD药物,多数患者发生戒断症状;使用短半衰期药物的患者,戒断症状出现较早且较严重;戒断症状的严重程度与药物半衰期短、高剂量,以及低教育水平和用药前精神障碍有关。据文献报道,在使用长半衰期药物者和短半衰期药物者中,分别有73%和43%的使用者能在1周内停药。用药5周后,二者分别有45%和38%的使用者能够戒断药物。由此表明,长期用药者须依病情徐缓终止用药。

研究经验表明,尽管突然或逐渐停药都可能出现戒断症状,但是逐渐停药可以减少症状的频率和程度,特别是在患者使用短半衰期药物时。对大多数BZD药物,最初减药的速度可以快些,如在第1周内减少50%,后面的减药要慢。对于使用半衰期较短药物者,建议先换成半衰期较长的药物,如先将三唑仑换成氯硝西泮,然后再逐渐减少氯硝西泮的剂量。

对于戒断时的失眠,推荐使用催眠药唑吡坦,或者具有镇静作用的抗抑郁药,如曲唑酮;也可考虑使用苯海拉明、水合氯醛,或者使用有镇静作用的三环类抗抑郁药,如多虑平等。同时,对伴有抑郁或惊恐症状的慢性BZD使用者,建议使用足量的抗抑郁剂,合理处理有助于患者成功的停药。

七、过量用药

单纯过量使用BZD致死者少见。但如果与其他中枢神经抑制剂合用,可出现严重的呼吸抑制、低血压,甚至死亡。氟马西尼能翻转DZB的镇静作用。然而,该药能否拮抗BZD的呼吸抑制作用尚不能确定,所以仍需要监护与呼吸支持。