澳门新葡新京网上导航id=”hi-169835″>第一节 下丘脑和垂体疾病

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肢端肥大症和巨人症都是由于生长激素的慢性高分泌状态所致,一般见于垂体前叶的分泌生长激素的腺瘤。患者的骨骼与软组织可过度生长,同时伴内分泌代谢紊乱。在骨骺闭合前,表现为巨人症;在骨骺闭合后,则表现为肢端肥大症,如果在青春期发病,肢端肥大症与巨人症可同时并存。本病仅次于垂体无功能性腺瘤及泌乳素腺瘤,占垂体瘤的第三位。

文章目录一、肢端肥大症的治疗方法二、肢端肥大症的检查方法三、肢端肥大症与哪些病鉴别肢端肥大症的治疗方法

澳门新葡新京网上导航 ,下丘脑和垂体在解剖与功能上有密切关系。下丘脑与神经垂体实际为一个解剖、功能单位。下丘脑的视上核和室旁核神经细胞的轴突,经漏斗进入神经垂体的神经部,该神经细胞合成加压素及催产素,其分泌颗粒沿轴突运送到神经部,然后释放。下丘脑结节漏斗核等处的神经细胞,合成多种释放激素及抑制激素,其分泌颗粒在漏斗处释放入血,调节腺垂体功能。腺垂体包括远侧部、中间部及结节部。垂体前叶在HE染色切片中可见三种细胞:嗜酸性细胞、嗜碱性细胞及嫌色细胞。电镜下,在细胞的胞浆中均可见有或多或少,不同大小的分泌颗粒,用免疫细胞化学方法可将前叶的细胞进一步分为:①促生长素细胞,分泌生长素;②催乳素细胞,分泌催乳素。以上两种细胞多嗜酸性;③促甲状腺素细胞,分泌促甲状腺素;④促性激素细胞,分泌促卵泡素及促黄体素;⑤促肾上腺皮质激素细胞,分泌促肾上腺皮质激素及促脂解激素。第3、4、5种细胞多嗜碱性。大约有一半的嫌色细胞有稀少的分泌颗粒,另一半不见分泌颗粒,无内分泌功能。中间部及结节部也有一些含分泌颗粒的细胞,其功能尚不太清楚。

肢端肥大症大多为垂体生长激素细胞腺瘤,少数为增生或癌;巨人症多为增生。腺瘤中除含生长激素细胞外,也可含有促泌乳素细胞,称为混合性细胞腺瘤。在另一些病人,虽然腺瘤细胞形态单一,但却可同时产生GH和泌乳素,该类腺瘤称为干细胞腺瘤。下丘脑分泌生长激素释放抑制激素减少,或生长激素释放激素分泌过多,长期刺激垂体,使之增生或形成腺瘤。弥漫性的生长激素细胞增生较罕见。生长激素分泌过多也可能与异位分泌的生长激泌素的过量分泌有关,如支气管腺瘤,胰岛细胞肿瘤和类癌肿瘤和某些下丘脑错构瘤的病人可能出现肢端肥大症或巨人症的临床表现。多数有异位分泌生长激素的患者有蝶鞍增大,并常误为垂体腺瘤或增生。

1、肢端肥大症的治疗方法

一、下丘脑及垂体后叶疾病

腺瘤的生长激素细胞对于促垂体激素的反应亦常有异常,例如对生长激素释放抑制激素不敏感,提示其对下丘脑控制的不应性。

1.1、放射治疗:内照射和外照射(可用深度X光、钴60和重粒子等)。60-90%较敏感,也可用x-刀,γ-刀立体放射治疗。

下丘脑-垂体后叶轴任何部位发生功能性或器质性病变时,不论其病因及病变性质如何,都会引起植物神经功能紊乱及内分泌功能异常,致使一种或数种激素的分泌过多或减少,临床上表现为各种综合征,例如尿崩症、性早熟症、肥胖性生殖无能综合征等。

肢端肥大症发病隐匿,一般多发生于30至50岁之间。无性别与种族差异。仅极少的患者为家族性发病,表现为家族性多发性内分泌腺病。

1.2、手术治疗:大部分垂体GH腺瘤首选腺瘤切除。基本的手术入路分为经颅垂体瘤摘除术和经蝶垂体瘤切除术。

尿崩症

若GH的高分泌状态开始于儿童期时,其主要临床表现为生长加速,青春其延尽,或低促性腺素性性腺功能低下,经常二者同时存在,并呈现为睾的肢体比例。

GH瘤完全摘除,可以有效恢复GH正常水平,血清GH水平的急骤下降,IGF-1水平亦随之下降,因受压受损的正常垂体功能也可部分或完全恢复,肿瘤压迫的其他症状也可恢复。手术效果很大程度上取决于手术者的技术、肿瘤的范围和大小以及术前GH水平。

尿崩症由于ADH缺乏,使肾远曲小管对水分再吸收功能显着降低,因而表现为多尿、尿比重显着低下及由于大量水分丧失而出现的烦渴和多饮。其病因多为下丘脑-垂体后叶轴的肿瘤、外伤及感染引起的脑炎或脑膜炎;少数病因不明,找不出器质性病变。另外还有一种肾性尿崩症,是肾小管对ADH缺乏反应能力所致。

当骨骺闭合后发生GH分泌增多,其早期表现是面容逐渐变丑,手脚长大,皮肤粗糙,有皱折,尤其在额部。唇厚且突出,舌大。舌头过大可引气道不畅。皮肤的改变主要是由于结缔组织增生与细胞间质的增多。由于透明酸盐的沉积,还可导致间质水肿。体毛增粗,皮脂腺与汗腺口增大,功能增强,出汗增多,并有自味。皮肤色泽变深,可出现小的皮肤纤维瘤或皮肤乳头状瘤。

1.3、药物治疗:治疗肢端肥大症的药物主要包括:生长抑素类似物、多巴胺能激动剂和GH受体拮抗剂。药物治疗主要用于:不能手术或不愿手术者;手术前缩小肿瘤体积;手术或放疗效果不佳或复发者;肿瘤切除后残余肿瘤的辅助治疗;改善并发症。

性早熟症

骨增生,通过X线照片,可显示骨皮质变厚而骨质疏松。下颌骨变长变厚,致呈反咬合,牙齿稀疏。颅骨增厚,骨质疏松。额窦、乳突窦和筛窦增大。肋骨变长,最后形成桶状胸。椎骨体后凹面增大,骨小梁减少,重症者可形成驼背。

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性早熟症表现为女孩6~8岁、男孩8~10岁前出现性发育,病因为脑肿瘤、脑积水或遗传异常,使下丘脑过早分泌促性腺激素释放激素。

肢端肥大症患者可出现关节症状,如背痛或关节痛,甚至致残的退行性关节炎。关节软骨增生,骨赘形成,X线照片可显示关节腔变宽。喉软骨增生,咽喉腔宽阔,致发音低沉。

2、肢端肥大症的发病原因

肥胖性生殖无能综合征

约1/5的患者有肢端感觉异常,可能与骨或结缔组织过度生长有关。正中神经在腕管处受压,可出现手无力与感觉异常。神经外与神经内的纤维增生,可使周围神经变粗,这也可能是神经损伤的因素之一。足下垂,肌肉萎缩与神经性关节病少见。此外,神经病变还可导致近侧肌肉的肌无力。

在人的眼睛后方,鼻腔的上端,有一个腺体,叫做脑垂腺,可以分泌生长素,当腺体脑出现肿瘤时,会使生长素分泌过量,形成巨人症,生长激素的功能是促进身体组织之发育与成长,它可促进体内细胞的数目增加及变大,使身体各部分组织之器官变大,是每一个人成长的重要因素,在成长过程的第二性征发育,若是生长激素分泌过量或过少会引起“巨人症”或“侏儒症”。

肥胖性生殖无能综合征表现为生殖器官、生殖腺体发育不全,无生殖能力,第二性征差,明显肥胖,常并发智能及精神上的缺陷。病因多为颅咽管瘤、垂体嫌色细胞瘤、神经胶质瘤及脑膜炎等引起的丘脑破坏,进而引起促性腺激素分泌障碍及肥胖。

循环系统可出现高血压。B超检查可显示心室壁与室间隔的肥厚,甚至在无心功能异常时即可出现。在中、老年的肢端肥大症患者中还可能发生进行性的充血性心力衰竭。

生长激素分泌过多的原因同时主要有垂体性和垂体以外的原因。

二、垂体前叶功能亢进

查体偶可发现肝脏增大,甲状腺、甲状旁腺、脾脏、胰腺和肾脏者较正常为大。肾小管对葡萄糖的重吸收和对对氯基马尿酸盐的最大排泌量均可达正常人的二倍。GH增加小管对磷的重吸收,从而导致轻度的高磷血症。

3、肢端肥大症的并发症

垂体前叶病变引起的功能亢进绝大多数见于前叶良性肿瘤即腺瘤。该腺瘤一般过多地分泌某一种激素,出现该激素功能亢进症状,偶尔同时分泌二种激素,如GH及PRL。肿瘤周围的正常细胞因受压而萎缩,分泌激素减少,临床表现为功能低下。

约一半左右肢端肥大症的患者有葡萄糖耐量损害或糖尿病,糖尿病性视网膜病变常见于肢端肥大症性糖尿病患者,但糖尿病性肾小球硬化却少见。

本症患者预后较差,病残和死亡率较高,显然与并发症增多如心血管病、糖尿病、肺疾患和恶性病变有关,平均寿命减少10年。

垂体性巨人症及肢端肥大症

甲状腺肿大可见于约1/4左右的患者,且患者基础代谢率呈轻度升高,但测定甲状腺功能一般政党。肢端肥大症的基础代谢率升高可能是由于GH增多的直接作用。血浆泌乳素水平升高,约40%的女性患者和27%的男性患者呈现泌乳素浓度增高。乳溢症约见于1/5的女性患者,在泌乳素不升高的患者,乳溢症归之于人GH的泌乳作用。ACTH分泌一般正常,尿17-羟皮质类因醇排出亦正常。促性腺激素分泌减少。性腺不能成熟常见于巨人站,肢端肥大症患者,男性可阳萎,女性可月经不规则或闭经。

3.1、糖代谢紊乱。

垂体生长激素细胞腺瘤分泌过多的生长激素,使生长激素介质增多,促进DNA、RNA及蛋白的合成,在青春期以前即骨骺未闭合时,引起垂体性巨人症;在青春期后骨骺已闭合时,则引起肢端肥大症。垂体性巨人症表现为骨骼、肌肉、内脏器官及其他组织的过度生长,致使身材异常高大,内脏器官也按比例增大,但生殖器官如睾丸、卵巢等发育不全,女性病人常无月经,有的并发糖尿病。肢端肥大症发病呈隐匿性,就诊时病程常已有数年至10年之久,表现为头颅骨增厚,下颌骨、眶上嵴及颧骨弓增大突出,鼻、唇、舌由于软组织增生而增厚变大,皮肤粗糙增厚,呈现特有面容;四肢肢端骨、软骨及软组织增生使手足宽而粗厚,手指及足趾粗钝,内脏器官亦肥大。约有半数患者伴有其他内分泌功能障碍,如高胰岛素血症、糖耐量减低、或性功能减退。

诊断本病的主要依据是:

3.2、肺部疾病:肺部疾病发生率增高。

催乳素过高血症

一、典型的症状与体征

3.3、心血管疾病:主要表现为心肌肥厚、间质纤维化、心脏扩大、左室功能减退、心力衰竭、冠心病和动脉粥样硬化。肢端肥大症的检查方法

催乳素过高血症一部份是由于垂体催乳激素细胞瘤所致,另一部份是下丘脑的病变或雌激素、多巴胺能阻断剂等药物所引起,临床表现为溢乳-闭经综合征,女性患者有闭经、不育及溢乳,男性患者有性功能降低,少数亦可溢乳。

二、头颅X片、CT扫描与磁共振

1、GH测定基础值升高。

垂体性Cushing综合征

三、测定血浆GH水平
患者GH值>10μg/L(10/)甚至高达数百μg/L。口服葡萄糖耐量试验不能抑制患者的GH水平。TRH或促性腺激素释放激素试验,正常人GH无反应,而患者却可明显升高。

2、胰岛素样生长因子明显升高(正常值75~200ug/L)。

垂体性Cushing综合征主要由ACTH细胞腺瘤所引起,少数由于下丘脑异常分泌过多的皮质激素释放因子所致。由于ACTH分泌过多,使两侧肾上腺皮质增生,分泌过多的糖皮质激素,详见第四节。

一、手足皮肤骨膜增厚症
以手足、脸颈皮肤肥厚而多皱纹为特征,脸部多皮脂溢出,多汗。胫骨及桡骨远端骨膜增厚,引起髁腕关节肥大。蝶鞍照片正常。血浆GH水平正常。本症罕见,多为青年男性。

3、血糖增高糖耐量减低,葡萄糖抑制试验:口服葡萄糖75g,服糖前及服糖后GH。正常服糖后GH1小时降至1ug/L以下,本病GH呈自主性分泌不受抑制。

三、垂体前叶功能低下

二、类肢端肥大症
为体质性或家族性,从婴幼儿时期开始,面容改变与身材高大虽类似肢端肥大症,但程度较轻,且蝶鞍较轻,且蝶鞍正常,血GH正常。

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垂体前叶功能低下多由于腺垂体严重破坏所致,少数由于下丘脑遭肿瘤破坏,使各种释放激素的分泌减少所引起。垂体前叶功能低下多数表现为全部激素的分泌低下,少数只表现为某一种激素的分泌低下。相对常见的综合征有:

一、药物治疗
对于外科手术不能完全治愈或只有暂时的疗效者,由于放射治疗作用缓慢,因此常常需给予药物治疗。重症衰竭病人,药物治疗是唯一的方法。

4、钙、磷测定:少数血清钙、磷增高,尿钙增高,尿磷降低。如持续或明显高血钙可能合并甲旁亢等其他多发性内分泌腺瘤病。

Sheehan综合征

溴隐亭
本药具有兴奋中枢多巴胺受体的作用,能抑制GH和PRL的分泌,剂量较大,经常需30mg/d,但也有少至10~20mg/d的。从小剂量开始,逐渐加量,以避免恶心、呕吐及头昏等副作用。大剂量服用可能引起使秘,也可使手指在寒冷时发生血管痉挛。

5、X线检查:头颅增大,颅骨板增厚。多数蝶鞍扩大、前后床突破坏。鼻窦增大,枕骨粗隆明显突出。四肢长骨末端骨质增生,指骨顶部呈丛毛状增生。CT扫描有助于发现微腺瘤患者。肢端肥大症与哪些病鉴别

Sheehan综合征是分娩后垂体坏死,使垂体前叶激素全部分泌减少的一种临床表现。多由于分娩时大出血或休克引起。妊娠期垂体增生肥大,压迫自身的血管,血流供应相对不足,因此对任何原因引起的局部血液灌注降低十分敏感,易发生梗死。当坏死面积超过垂体前叶的60%,可出现轻度功能障碍,超过90%时出现功能衰竭。典型病例在分娩后2~3周出现乳腺急骤退缩,乳汁分泌停止,以后出现生殖器官萎缩、闭经,再过一段时间出现甲状腺功能低下及肾上腺皮质功能低下,皮肤色素脱失,阴毛、腋毛、眉毛脱落,进而表现为全身萎缩与老化。

用溴隐亭后,血浆GH水平下降,软组织特别是面部、手、足退缩,头痛、多汗减轻,糖耐量,高血压和皮肤多脂改善。约半数病人视野可改善。约半数病人视野可改善。骨的改变需要3~4年的时间。溴隐亭可以与手术治疗或放射治疗联合应用。

1、类肢端肥大症:本病为家族性或体质性,自幼有面貌改变,体型高大,外貌类似肢端肥大症,但程度较轻,检查多无异常发现,血浆GH水平不高,X线检查蝶鞍不扩大,BMC属正常水平。

图15-1 Sheenan综合征之垂体

辅助治疗
当GH水平回复或接近正常,临床情况稳定,必要时可考虑面部的整形手术,特别是鼻和眼睑,下颌骨可部分切除,以恢复牙齿的咬牙合并改善面容。

2、无睾巨人症:身材高大,性腺萎缩,指间距离超过身长数,骨骺闭合较晚,骨龄延迟,X线片显示蝶鞍不大,骨骼结构较巨人症及肢端肥大症为小。性腺功能消失,性激素水平变异,GH水平不高,也无肢端肥大症的其他生化检查及实验室检查等异常发现。

图示垂体前叶坏死

二、手术治疗
手术切除肿瘤可迅速的控制和治愈本病。目前最好的手术是从上唇后方或鼻腔经蝶窦从中线进入垂体窝,显微手术切除垂体肿瘤。但侵及鞍上时,应开颅进入手术区。

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Simond综合征

视野受损为明确原手术适应证,手术可以有效的缓解肿瘤对视交叉的压迫。如肿瘤较小,直径<1.0cm,只要手术得当,多数可完全摘除肿瘤,取得好的治疗效果;若肿瘤较大,则
愈率很低。手术后应监测循环GH水平,如果仍维持较高水平,最好再辅以垂体区放射治疗或药物治疗。

3、手足皮肤骨骼肥厚症:患者多为男性青年,外形类似肢端肥大症,但无肢端肥大症的内分泌学生化代谢紊乱表现。血GH水平正常,蝶鞍不扩大,颅骨不大,骨骼变化不明显。

Simond综合征也是垂体前叶全部激素分泌障碍的一种综合征,呈慢性经过,病程可达30~40年,以出现恶病质和过早衰老为特征。各种激素分泌低下出现的早晚不同,大体按以下顺序出现:GH、FSH/LH、TSH、ACTH、PRL。Simond综合征的病因多为无功能性垂体腺瘤,此外也可以是炎症、循环障碍等引起垂体大面积坏死所致。其他内分泌器官在形态上将先后出现腺体萎缩、间质纤维组织增生及淋巴细胞浸润。

三、放射治疗
疗程总量是4500rad,可使临床症状改善,但作用较慢。放射治疗必须缓慢进行,每次照射应<200rad,并要注意避免损伤正常组织,如视交叉和下丘脑。高能重粒子束,X粒子束,放射治疗见效快,但发生合并症的危险性也较大。也可以采用60钻照射治疗。

4、本病的腰椎、蝶鞍和手足X线检查均有特殊的表现,GH测定提示GH自主分泌过多,因而可与强直性脊柱炎相鉴别。晚期病变因与其他原因引起的骨性关节炎相似,鉴别困难。

垂体性侏儒症

垂体性侏儒症是在青春前期的儿童垂体前叶发育障碍或各种病因破坏垂体,引起GH分泌低下所致。表现为骨骼发育障碍,身材矮小,身体各部比例保持儿童期状态。皮肤及颜面出现老人状皱纹,智力发育正常。常伴有一定程度的性腺、甲状腺及肾上腺发育障碍。

四、垂体肿瘤

垂体腺瘤

垂体腺瘤是垂体前叶腺细胞形成的良性肿瘤,占颅内肿瘤10%~15%,临床有特殊表现:①功能性垂体腺瘤分泌过多的某种激素,表现为有关功能亢进,但晚期可由于肿瘤过大压迫血管,引起大面积坏死而转为功能低下;②压迫正常垂体组织使其激素分泌障碍,表现为功能低下;③当直径超过1cm时,将使蝶鞍扩大,直径超过2cm时常向鞍上、蝶窦伸展,压迫视交叉及视神经,引起同侧偏盲或其他视野缺失及其他神经系统症状。

垂体腺瘤生长缓慢,发现时大小不一、小者直径仅数毫米,大者可达10cm,由于CT及核磁共振等影像诊断技术的应用,一般都能早期诊断治疗,巨大腺瘤已十分罕见。肿瘤多数有包膜,少数微小腺瘤可无包膜,不易与局灶性增生区别。肿瘤一般柔软,灰白或微红,有时可见灶状缺血性坏死或出血。镜下瘤细胞呈圆形、多角形,可大可小,在同一肿瘤内大小比较均匀。细胞排列成团状、条索状、片状或乳头状,仅有少量间质及毛细血管将其分隔,少数呈弥漫散在排列。根据瘤细胞染色不同,过去分为以下3种:①嫌色性细胞腺瘤,约占垂体腺瘤的2/3;②嗜酸性细胞腺瘤,约占1/3;③其余为嗜酸性细胞腺瘤。但这种分类不能准确地反映其功能,如嗜酸性细胞腺瘤有的分泌GH,有的分泌PRL,而嫌色细胞腺瘤大部份是有功能的,现在使用特异性抗体及免疫组化技术,从功能上加以鉴别,提出了以下新的分类。

图15-2 垂体嫌色细胞腺瘤

1.生长激素细胞腺瘤约占垂体腺瘤的1/4,由于发现常较晚,因而体积较大,在电镜下胞浆中可见直径平均500nm的分泌颗粒,该腺瘤约一半有致密的分泌颗粒,免疫组化染色强阳性,HE切片中胞浆嗜酸性,血中GH水平增高,临床表现为巨人症或肢端肥大症;另一半只有稀疏的分泌颗粒,免疫组化呈弱阳性反应,HE切片胞浆弱嗜酸性或嫌色性,并不分泌过多的GH,因正常垂体组织受其压迫,临床表现为垂体前叶功能低下。

2.催乳素细胞腺瘤为垂体腺瘤中最多的一种,约占30%,电镜下胞浆中多为稀疏的小分泌颗粒,血中PRL水平增高,在女性早期能出现溢乳-闭经综合征,故发现时肿瘤较小。在男性及老年妇女,催乳素过高血症的症状不明显,因而发现时肿瘤较大。

图15-3 催乳素细胞腺瘤

胞浆内可见稀疏的分泌颗粒

3.促肾上腺皮质激素细胞瘤
约占垂体腺瘤的15%,组织学上细胞常呈嗜碱性,并呈PAS阳性反应。电镜下分泌颗粒多少不一,大小不等,平均直径约300nm。免疫组化显示ACTH阳性,临床有一半病人表现Cushing综合征,另一半却无该激素功能异常表现,其原因可能是该瘤细胞只合成ACTH的前身,即proopiomelanocortin。POMC在细胞内未能分解为ACTH、内腓肽及β-促脂素,因而不具有激素效应。

4.促性腺激素细胞瘤约占5%,光镜下多为嫌色细胞瘤,分泌颗粒显示FSH或FSH及LH,临床性激素功能障碍的症状不明显,多半由于压迫症状才引起注意。

5.促甲状腺细胞腺瘤仅占1%。

6.多种激素细胞腺瘤约占12%~15%,多数为GH细胞及PRL细胞混合腺瘤,有的呈TSH细胞与上述两种细胞分别或共同混合在一起的腺瘤,镜下细胞染色呈多样化。

7.无功能性细胞腺瘤约占25%,镜下为嫌色细胞瘤,免疫组化显示多数细胞激素为阴性,少数细胞可含FSH、TSH及ACTH等,可引起垂体前叶功能低下。

颅咽管瘤

颅咽管瘤约占颅内肿瘤的1.8%~5.4%,是胚胎期颅咽囊残留上皮发生的肿瘤,肿瘤有的位于蝶鞍内,也可位于蝶鞍外沿颅咽管的各部位。肿瘤大小不一,从小豆大到拳大,瘤体为实性或囊性,囊内有暗褐色液体。镜下与造釉细胞瘤相似,瘤细胞排列成巢,细胞巢的周边有1~2层柱状细胞,稍内为棘细胞,中心部逐渐变成星状细胞。细胞巢中心部常有坏死,有胆固醇结晶及钙盐沉着,或液化成囊腔。囊性肿瘤的囊壁由鳞状上皮构成。肿瘤压迫垂体或下丘脑,可引起垂体功能低下;压迫第三脑室可引起脑积水;压迫视神经可引起视野缺失。