id=”hi-183296″>第一节 炎症细胞

舒血管活性:组胺可引起微动脉舒张,使毛细血管前阻力降低;使毛细血管后微静脉的通透性增强,血中大分子物质渗出;这些变化导致局部充血水肿,严重时发生休克。

中性粒细胞在血液中占白细胞总数的60%~70%,而在骨髓储库中约100倍于血液中的数量;中性粒细胞是短寿的终末细胞,释放骨髓后在血流中仅数小时便移血管外,并在1~2天内凋亡;因此骨髓造血能力的60%左右用来维持中性粒细胞的数量平衡。

Ⅰ型超敏反应的特点

缓激肽是9个氨基酸残基组成的小分子肽,可引起平滑肌收缩和血管通透性增加,刺激神经末梢引起疼痛。缓激肽的作用缓而持久,特别是对支气管的子宫平滑肌的作用更加明显。

图8-1中性粒细胞趋化作用和吞噬作用示意图

1.吸入性变应原广泛存在于大自然界中,预防接触吸入性变应原较难。

组胺在炎症中的作用主要由H1受体介导,且于治疗过敏反应的抗组胺药物也是通过选择性地阻断H1受体而发挥作用。H2受体可被西莫替丁和雷尼替丁阻断,临床上常用来治疗消化性溃疡。H3受体活化能抑制组胺的合成和释放,使组胺的致炎作用减弱或消失;这是机体生理平衡需要的一种自限方式。

肥大细胞和嗜碱性粒细胞虽在来源、性质和分布方面都不相同,但它们在表面特征和活性方面非常相似,都是IgE介导型炎症的主要效应细胞。

嗜碱性粒细胞活化剂组织胺

炎症介质是炎症过程中形成或释放、并参与炎症反应的活性物质。通常,具备以下条件可认为是炎症介质:①用适当浓度介质可在相关组织引起相似的炎症反应;②炎症时介质能从组织中释放;③炎症组织中存在该介质生成的酶,当介质增加时有酶活性增强;④体内存在使该介质分解、吸收或脱敏的机制;⑤用药理学方法改变介质的合成、储存、释放或代谢时可影响炎症过程;⑥该介质过多或缺乏对炎症反应有可预见的影响;⑦能证明在靶细胞上存在相应的介质受体,并可触发或调节特异性炎症反应。

上图:趋化着边作用;下图:吞噬消化作用

Ⅰ型超敏反应在四型超敏反应中发生速度最快,一般在第二次接触抗原后数分钟内出现反应,故称速发型超敏反应或变态反应。Von
Pirquet提出变态反应一词,意指机体第二次接触相同抗原后所出现的改变了的反应。Richet和Portie将因多次注射动物抗血清所引起的异常反应称为过敏症,以示与保护性反应相区别。1921年Prausnitz将其好友Kustner对鱼过敏的血清注入自己前臂皮内,一定时间后将鱼提取液注入相同位置,结果注射局部很快出现红晕和风团反应,他们将引起此反应的血清中的因子称为反应素。这就是著名的P-K试验,动物被动皮肤过敏试验其原理就是P-K试验。目前临床上用于诊断变态反应的皮肤试验也由此衍生而来。1966年ishizaka发现并证明IgE抗体是介导Ⅰ型超敏反应的主要抗体,至此历经45年之久终于揭开了反应素的化学本质。嗣后Ⅰ型超敏反应的发病机制、特异的体外诊断方法和变反原纯化技术等领域均获得蓬勃发展。

炎症细胞颗粒中存在多种酶类介质,细胞脱颗粒时释放出来,参与补体活化、血液凝固或激肽的生成。

嗜酸性粒细胞是直径约10~15μm的圆形细胞,因其富含嗜酸性颗粒而得名。细胞的嗜酸性颗粒中含有多种酶类,如过氧化物酶、酸性磷酸酶、组胺酶、芳基硫酸酯酶、磷脂酶D、血纤维蛋白溶酶等;还含有较多的碱性组蛋白,因此使颗粒呈嗜酸性。嗜酸性粒细胞来源于骨髓,爱GM-CSF、IL-2和IL-3的诱导发育成熟。该细胞的寿命很短,在骨髓有2~6天的成熟期,在循环中的半寿期约6~12h,在结缔组织中可存活数日。

IgE Fc受体

感觉神经肽具有明显的促炎作用,能通过轴突反射机制引起神经源性炎症和加重炎症反应。CGRP对人皮肤是一种很强的血管扩张剂,大剂量时引起血管壁通透性增加,形成荨麻疹。而SP除能引起血管扩张外,更是一种极强的致水肿因子。体外研究表明,SP具有收缩人支气管平滑肌的作用,NKA作用更强。SP还可刺激呼吸道粘膜分泌。在致炎因子作用下,从感觉神经末梢释放的SP,能使邻近的肥大细胞释放组胺,而组胺和激肽等炎症介质又可刺激感觉神经末梢释放SP。

三、嗜酸性粒细胞

单核细胞

组胺是最早发现的一种炎症介质,分子量111,由左旋组氨酸脱羧后生成。组胺生成后储存于肥大细胞和嗜碱性粒细胞的颗粒中,占颗粒内容物重量的10%。组胺在颗粒中以肝素结合的形式存在,当通过脱颗粒作用释放到细胞外时,组胺与肝素分离,发挥活性作用。

肥大细胞来源于骨髓干细胞,在祖细胞时期便迁移至外周组织中,就地发育成熟。肥大细胞在全身各处沿神经和血管附近分布,尤其多见于结缔组织和粘膜中。粘膜中的肥大细胞成熟与胸腺的诱导相关,颗粒中含组胺较少;结缔组织中的肥大细胞是胸腺非依赖性的,颗粒中含有大量的组胺。

作用方式介质名称合成方式效应趋化剂NCF

二、其他炎症介质

五、内皮细胞

3.主要病变在小动脉,毛细血管扩张,通透性增加,平滑肌收缩;

花生四烯酸为二十碳不饱和脂肪酸,它可经磷脂酶C和二酰甘油脂酶的作用从膜磷脂释放出来,也可经脂酶A2直接作用于膜磷脂而产生。花生四烯酸的代谢产物有多种,主要可分为两类:经环氧化酶作用产生的前列腺素类和经脂氧化酶作用产生的白三烯类。这类物质不是储存性介质,是在过敏反应发生后才产生的。

肥大细胞的形态呈多样性,通常为圆形或者椭圆形,直径大约10~15μm,表面有许多放射状突起;细胞核呈圆形,位于细胞中央;胞浆内充满很多特异性颗粒,用碱性染料染色时呈紫红色。颗料内含有大量的组胺、肝素、TNFα和其他炎症介质,还含有超氧化岐化酶、过氧化物酶和许多酸性水解酶等。

LTC4

感觉神经肽

中性粒细胞来源于骨髓,形成特征是具有分叶形或杆状的核,胞浆内含有大量既不嗜碱也不嗜酸的中性细颗粒。这些颗粒多是溶酶体,内含髓过氧化酶、溶菌酶、碱性磷酸酶和酸性水解酶等丰富的酶类,与细胞的吞噬和消化功能有关。

变应原

非血管平滑肌收缩:组胺可使多种组织的平滑肌收缩,支气管平滑肌对组胺尤为敏感,实验动物可因支气管痉挛而致死。这是引起支气管哮喘的主要机制。

参与炎症应答的细胞都可称作炎症细胞;其中有些是组织固定细胞,例如巨噬细胞、肥大细胞和内皮细胞等;有些是循环细胞,例如淋巴细胞、粒细胞和血小板等。淋巴细胞和巨噬细胞虽然是免疫炎症的中心细胞,但已在第四章详细叙述;本节主要介绍其他炎症细胞。

激肽原酶预合成

2.类胰蛋白酶是肥大细胞颗粒中的另一酶类,能裂解补体成分C3产生C3a,也可作用于多种凝血因子。C3a是一种过敏毒素,也是一种趋化因子。

嗜碱性粒细胞

新合成

感觉神经肽是一组由感觉神经末梢释放的肽类物质,主要包括P物质、神经激肽A、B及降钙素基因相关肽等。

嗜酸性粒细胞表达低亲和性IgE受体FcεRⅡ,在正常血清IgE水平时有与IgE结合;约10%~30%的细胞表达FcγRⅢ或FcγRⅡ;约40%50%的细胞表达补体受体。这些受体与带相应配体的抗原结合可使细胞活化,GM-CSF、IL-1、IL-2、IL-5和TNFα等细胞因子也可使细胞直接活化。活化的嗜酸性粒细胞主要表现下列生物活性:

欧洲人群中Ⅰ型超敏反应的发病率为25%~35%,瑞典为30%~40%。我国北京地区的发病率高达37.7%。Ⅰ型超敏反应的重要性不仅在于它是一类常见病,多发病,还在于它涉及临床各个学科,特别是儿科、内科、耳鼻咽喉科和皮肤科。随着工农畜牧业的发展,三废的出现,生活环境和生活方式的改变,新的变应原不断出现,石油、橡胶、化纤、塑料、人造革制品、药物和农药所致的变态反应及各种职业性变态反应性疾病日见增多。

肥大细胞和嗜碱性粒细胞的颗粒中富含一种蛋白质-多糖复合物,称为蛋白聚糖。蛋白聚糖形成了颗粒的结构基质,也作为半抗原和其他介质的结合部位,例如硫酸软骨素主要就是这些功能。还有一些具有不同调节活性的蛋白多糖,如肝素,它除了具有抗凝血活性外,还有调节类胰蛋白酶的活性;每个肥大细胞约含5pg的肝素。

二、肥大细胞和嗜碱性粒细胞

表15-1 肥大细胞源性介质的作用

血小板激活因子

血小板表面有IgGFc受体,也有低亲和性IgEFc受体。FcεRⅡ可使血小板与IgE包被的寄生虫结合,并释放细胞毒性产物,例如过氧化氢或其他氧化代谢产物;抗原与IgE结合也可通过FcεRⅡ诱导血小板激活因子生成。

类脂蛋白酶

趋化性介质

表8-1肥大细胞与嗜碱性粒细胞特性比较

新合成

腺体分泌增加:组胺能引起胃酸大量分泌,其机制是与H2受体结合激活了腺苷酸环化酶,使细胞内cAMP水平升高,因其胃壁细胞分泌增加。组胺对其他消化腺、支气管腺和泪腺也有较弱的作用。

血小板是骨髓内巨核细胞脱离的细胞质片段,形状不规则,内含三种类型的颗粒。血小板在血液中的平均寿命约10天,其主要功能是使血液凝固;也能够生成、储存和释放生物活性介质,如在花生四烯酸代谢产物、生长因子、生物活性胺及中性和酸性水解酶等。

IgE合成的调节

组胺在炎症中的作用如下:

肥大细胞的突出特点是表面有大量的高亲和性IgE受体。FcεRⅠ含有4条多肽链,暴露于细胞外的是链,与IgE的Fc有较强的结合力;两条链伸向胞浆内部,在结构和功能上都象CD3分子的ζ链;β链在细胞膜中将α和γ连接起来。通过FcR,肥大细胞可从循环中吸附大量的IgE分子在细胞表面,作为相应抗原的特异性受体。

4.有明显个体差异和遗传背景;

1.激肽原酶为肥大细胞和嗜碱性粒细胞颗粒中含有的酶类之一,释出后可活化激肽生成系统,将血浆中的激肽原转变为激肽。激肽生成系统是血液中除补体外的第二大介质形成系统,其多种中间产物与补体系统互有联系,终产物主要是缓激肽。

受体中性粒细胞单核细胞肥大细胞嗜碱粒性细胞嗜酸性粒细胞血小板IgG
IgG1++-?++IgG2++--?+IgG3++--?+IgG4++--?+IgM------IgA++--?-IgD----+-IgE-+++++FcRⅠ--++--FcRⅡ-+??++

四、常见的Ⅰ型超敏反应性疾病

酶类介质

中性粒细胞以其庞大的数量和迅速的行动发挥抗感染和创伤修复的作用,当中性粒细胞缺陷时,机体容易发生化脓菌感染和创伤修复缓慢。

2.FCεRⅡ/CD23FCεRⅡ/CD23存在于B细胞、单核-巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、NK细胞、树突状细胞、郎格罕细胞和血小板上。现已证实,活化T细胞上也有FCεRⅡ/CD23。1986年Kikutani在人、1988和1989年Waldschmidt等在小鼠用单克隆抗体证明。sIgM+和sIgD+的B细胞90%以上表达FCεRⅡ,而sIgG+和sIgA+的B细胞则不表达FCεRⅡ。正常人外周血B细胞大多为FCεRⅡ阳性,过敏病人的B细胞和单核细胞表达FCεRⅡ大量增加。1987年有两个研究组均证实,FCεRⅡ就是人B细胞表面分化抗原CD23,是B细胞早期的表面标志,故多以FCεRⅡ/CD23表示之。IL-4能增加上述细胞FCεRⅡ/CD23的表达。

表8-4组胺受体及其活性

2.吞噬杀伤效应到达损伤感染部位后,中性粒细胞可对细菌、细胞碎片或其他颗粒表现活跃的吞噬作用;但如合识别这些目标尚不明了,可能与被吞噬物表面的亲水性有关。吞入的方式有以下几种:①吞噬作用,这是捕获大型颗粒抗原的主要方式,例如对同种细胞、细菌等微生物,都可以吞噬,吞噬后在胞浆内形成吞噬体;②胞饮作用,与吞噬作用相似,只是针对微小颗粒;胞饮后在胞浆内形成吞饮小泡;③受体介导的内摄作用,可借助细胞表面的某些受体连接被吞噬物;例如对那些结合有IgG或补体片段的抗原颗粒,中性粒细胞可通过其表面受体增强吞噬活性,这种现象称为吞噬调理作用。

IgE合成受4个因素调节,即遗传因素,接触变应原的机会,抗原的性质和TH细胞及其产生的因子,现分述如下。

血小板激活因子是一种磷脂类介质,主要由活化的肥大细胞和血小板释放,因有激活血小板的能力而命名。PAF可凝聚和活化血小板,使其释放活性胺类,引起毛细血管扩张和通透性增强;可激活中性粒细胞和嗜酸性粒细胞,是已知的最强的嗜酸性粒细胞趋化因子;注入皮肤可引起红肿和白细胞浸润;吸入时可引起急性的支气管收缩。PAF正常情况下以一种非活化形式储存于细胞中,细胞活化时释放出来,经磷脂酶D作用后失去活性。

1.趋化与吞噬作用嗜酸性粒细胞的趋化因子包括过敏反应中产生的ECF-A、补体活化过程中产生的ECF-C和T细胞来源的ECF-L等;受趋化因子作用后,嗜酸性粒细胞在体外对细菌、真菌和抗原抗体复合物等的吞噬能力已经得到证明,但在体内的吞噬作用尚需更确实的证据。

有些蛋白质抗原与有利于IgE抗体合成的具有佐剂作用的物质天然共存,如在同一寄生虫体内可能同时存在抗原和佐剂。又如在接触环境中变应原时有呼吸道病毒感染则对总IgE和特异性IgE抗体的产生起佐剂作用。最近报道,浮游于空气中排放的柴油废气颗粒直径小于1μm,在城市空气中的浓度可高达2~500μg/m2,DEP对动物产生IgE起佐剂作用。近30年来变态反应性鼻炎和哮喘发病率的增加与空气污染和柴油废气排放增加相平行。

组胺通过3种不同的靶细胞受体发挥生理作用,这些受体分别命名为H1、H2和H3,各自的组织活性见表8-4。

中性粒细胞表面表达IgGFc受体,多是中亲和力的FcγRⅡ和低亲和力的FcγRⅢ,有时受细胞因子的诱导也可表达高亲和力的FcRⅠ;还表达补体片段C3b和C4b以及某些特殊因子的受体。表面受体与相应配体作用后,可以活化中性粒细胞某方面的特殊功能。

种类繁多的植物花粉:花粉产量大,授粉期长,质轻,粒小,致敏花粉多属风媒花粉。花粉的播散具有区域性和季节性特点。在北美豚草是主要的致敏花粉,我国北方地区秋季主要致敏花粉是野生植物蒿属花粉。

一、血管活性与平滑肌收缩介质

受趋化因子作用后,中性粒细胞表面的L-选择素数量增加,血管内皮细胞开始表达P-或E-选择素;这两类选择素结合可使细胞贴向血管壁,称为着边作用;这时中性粒细胞迅速表达整合素,例如MAC-1和LFA-1等,与内皮细胞的配体结合可使中性粒细胞变扁,紧密粘贴内皮细胞;继而中性粒细胞变形移出血管外,以阿米巴运动的方式向趋化源移动。这种过程多发生在毛细血管微静脉血流缓慢处。

特应性皮炎

2.白三烯类脂氧化酶产物主要有LTB4、LTC4、OTD4和LTE4。其中LTB4是一种趋化因子。LTC4、OTD4和LTE4过去曾统称为过敏反应的慢反应物质;可使平滑肌收缩和粘液分泌,LTs收缩支气管的能力比组胺强1001000倍,持续时间也长,是引起支气管哮喘的主要原因。另外,LTs还可引起血压下降和心律失常。

嗜碱性粒细胞与肥大有许多相同的特性,例如胞浆内含有丰富的嗜碱性颗粒,细胞表面表达FcRⅠ,与抗原结合后可使细胞活化,释放颗粒和炎症介质等。两种细胞的比较见表8-1。

药物可经口服、注射和吸入等途径进入体内,少数病人用药后出现局部或全身药物过敏反应,如药疹、阿司匹林性哮喘、青霉素过敏性休克等。

1.前列腺素类环氧化酶的产物主要有:PGG2、PGH2、PHI2、PGF2和PGD2,另外还有一部分血栓素TXA2和TXB2等。PG在炎症中的作用有:①舒张血管作用,肥PGI2作用最强;②对支气管、胃肠和子宫平滑肌的收缩作用;③增强腺体分泌作用;④趋化因子作用;⑤免疫症调节作用:PGE2低浓度时能抑制腺苷酸环化酶,使cAMP水平降低引起炎症;当高浓度时又可使cAMP水平升高,产生炎症抑制效应,例如可抑制嗜碱性粒细胞释放组胺、抑制Tc细胞的杀伤作用、抑制中性粒细胞趋化运动和溶酶体酶的释放等。

表8-2炎症细胞的免疫球蛋白受体

最近有人把细胞因子也列入新合成的介质之中,原因是培养的肥大细胞能产生肿瘤坏死因子、IL-1、IL-4、IL-5、IL-6和各种集落刺激因子如GM-CSF和IL-3。肥大细胞受IgE-介导而活化时释放的细胞因子主要与迟缓相反应有关。速发型超敏反应的迟缓相与迟发型超敏反应的炎症相之间的主要区别是细胞因子的来源。前者经IgE传递和由肥大细胞介导,而后者由T细胞传递,T细胞直接分泌有关的细胞因子。

表8-3主要炎症介质

嗜碱性粒细胞是外周血颗粒性白的一个类型。细胞呈圆形,直径约5~7μm,在粒细胞中形态较小,细胞数也少,约占血中有核细胞总数的1%。嗜碱性粒细胞在骨髓内发育成熟,成熟细胞存在于血液中,只有在发生炎症时受趋化因子诱导才迁移出血管外。

1.遗传因素常可见在一个家庭成员中高IgE水平与特应症发生之间的相关性,特应症是指一类与遗传密切相关的速发型变态反应,也就是过敏性素质或对环境中常见抗原产生IgE抗体应答的倾向性,对变态反应性疾病的易感性。与正常人相比,他样血清IgE明显升高,肥大细胞数较多而且胞膜上IgE受体也较多。家系调查表明,特应症由常染色体显性遗传,但同一家系中不同成员所患的特应症可以不同。他们产生高IgE抗体的能力可能与组织相容性复合体Ⅱ类中的某些特殊位点有关。有报道反指出,屋尘螨特异性CD4+T细胞克隆对螨的应答受HLA-DRAB1和HLA-DRAB3基因产物的限制,说明这些基因产物在T细胞识别变应原中具有重要的功能。

炎症介质的种类繁多,许多细胞因子可以是良好的炎症介质,已在第五章叙述;其它的主要介质可分为4类,见表8-3。

四、血小板

除抗原与结合在肥大细胞、嗜碱性粒细胞上的IgE抗体结合使FCεRⅠ桥联而引起脱颗粒释放介质的机制外,尚有其它因素也能引起脱颗粒和释放出介质。如过敏毒素C3a和C5a、蜂毒素以及合成的ACTH,可待因和吗啡等均能直接引起肥大细胞脱颗粒。植物凝集素通过与IgE分子上的受体结合使IgE交联而引起脱颗粒。

趋化因子是能吸引吞噬细胞作定向运动的化学物质,是一类重要的炎症介质。其中有一部分是细胞因子;一部分是补体裂解产物;另外,PAF和LTB4等对中性粒细胞和嗜酸性粒细胞也有趋化作用。

颗粒被吞入后,由细胞膜将其包绕形成一个吞噬体,吞噬体与溶酶体融合形成吞噬溶酶体,这时溶酶体酶就会活化,通过一系列的代谢机制将吞入的微生物杀死并进行降解。完成这一过程后细胞本身也衰老死亡。

预合成

受体活性及效应H1后微静脉通透性增加,平滑肌收缩,肺血管收缩,细胞内cGMP水平升高,粘液分泌增加,白细胞化学激活作用,肺部前列腺素的产生H2促进胃酸分泌,促进粘液分泌,提高细胞内cAMP水平,白细胞化学激活作用,诱导T细胞抑制H3抑制组胺释放,抑制组胺合成

1.趋化运动活性中性粒细胞受到某些化学因子的作用以后,可以朝因子源方向移动,这种现象称为趋化作用,该化学物质称为趋化因子。中性粒细胞的趋化因子有两类:一是自身组织损伤释放的因子,例如胶原和纤维蛋白片段、补体活化产物及免疫细胞因子等;另一是微生物来源的含有N-早酰蛋氨酸残基的多肽。

3.抗原的性质以相同途径进入人体的抗原,有的引起强速发型超敏反应,有的则不能,虽其确切原因尚不明,但与抗原本身的特性,特别是被T细胞识别的表位的特性有关。有些药物如青霉素,能引起强烈IgE抗体应答。这些药物与蛋白质结合,形成半抗原-载体结合物,而成为新抗原(neoantigens)。

蛋白聚糖

血循环中的嗜酸性粒细胞约占白细胞总数的3%,但这个数字只占嗜酸性粒细胞总数的一小部分。估计在骨髓和其他结缔组织中的成熟嗜酸性粒细胞约200倍和500倍于循环中的同类细胞。IgE型超敏反应和寄生虫病时嗜酸性粒细胞数量增多;并且可受趋化因子的作用向局部组织中集聚。

也称异位皮炎,是常见的皮肤变态反应性疾病,约70%病人有阳性家族史。大多病人血清IgE水平升高。病变以皮疹为主,特点是剧烈瘙痒。急性期的病理改变是细胞间质水肿和上皮内疱疹形成,真皮浅层可有水肿,血管扩张和淋巴细胞、嗜酸性粒细胞等浸润。亚急性期表皮内有小疱和角化现象,有大量淋巴细胞浸润;慢性特应性皮炎主要表现表皮角化和增生、皮肤增厚、苔癣化、血管周围大量炎性细胞浸润,常有色素沉着。皮疹好发于肘窝、腘窝、颈部和面部。此病可分婴儿型、儿童型和成人型。婴儿的特应性皮炎也称婴儿湿疹,多在生后4~6月发病,病变有渗出型和干燥型两种。成人型多在青年期发病,表现为泛发的融合的扁平丘疹,病损皮肤增厚和苔癣化。特应性皮炎对理化等刺激异常敏感。大多病人间歇发作,冬季易复发。诊断主要依据典型的皮肤表现和阳性家族史。

引起组胺释放的因素很多,主要是IgE介导的反应;某些理化因素也可诱导组胺释放。组胺的半衰期较短,约为30~60min;之后便被组胺酶及N-甲基转移酶和单胺氧化酶作用,转化为各种无活性的代谢产物随尿排出。

3.对寄生虫感染的应答机体受寄生虫感染后,可产生相应的抗体,抗体与抗原结合可激活补体,形成ECF-C;另一方面,寄生虫抗原又使T细胞致敏,产生ECF-L。这些趋化因子可吸引许多嗜酸性粒细胞到寄生虫感染部位,并释放过氧酶等物质,对寄生虫发挥毒性杀伤作用。

肥大细胞和嗜碱性粒细胞膜表面有大量IgE
Fc受体,每个肥大细胞表面FCεRⅠ的数目约4万~10万。呼吸道和胃肠道粘膜及特应性反应的局部皮肤内均有大量肥大细胞。IgE抗体与FCεRⅠ高亲和力地结合,这时如不再接触相应的变应原则不会出现任何临床症状。但一旦接触了相应变应原,则变应原与肥大细胞和嗜碱性粒细胞膜表面上的IgE抗体结合,从而使膜相邻近的FCεRⅠ发生相互连接。FCεRⅠ桥联后触发细胞膜一系列的生物化学反应,胞外Ca2+流入胞内。此时两个同时平行发生的过和被启动,即脱颗粒,释放出颗粒中预合成的介质和合成新的介质。预合成的介质主要是组胺、蛋白水解酶、肝素和趋化因子。释放的介质立即直接作用五靶细胞、靶组织、靶器官,引起速发的临床症状。FCεRⅠ桥联后细胞膜脂质发生磷脂甲基化代谢,在磷脂酶A2和甲基转移酶作用下膜磷脂降解,释放出二十碳不饱和脂肪酸即花生四烯酸。花生四烯酸以两条途径继续代谢,其一为环氧合酶途径,形成白细胞三烯和血小板活化因子。LTs包括LTB4、LTC4、LTD4和LTE4。LTC4、LTD4和LTE4即过敏性嗜酸性粒细胞趋化因子、过敏性慢反应物质。。

花生四烯酸代谢产物

3.抗感染和应用激作用当机体遭受急性损伤或休脓性细菌感染时,会有大量的中性粒细胞向受体部位集中;同时骨髓的储备库释放和造血功能增强;机体表现为外周血中性粒细胞显著增加;局部死亡的白细胞和受累细胞液化形成脓汁。

凡经吸入或食入等途径进入体内后能引起IgE类抗体产生并导致变态反应的抗原性物质称为变应原。多数天然变应原的分子量为1万~7万道尔顿。分子量过大不能有效地穿过呼吸道和消化道粘膜,而分子量过小难以将肥大细胞和嗜碱性粒细胞膜上两个相邻近IgE抗体及其受体桥联起来,因而不能触发介质的释放。

类别主要介质存在形式血管活性与平滑肌收缩介质组胺、腺苷、PAF、花生四烯酸产物储存释放临时生成酶类介质胰蛋白酶等储存释放趋化因子细胞因子、PAF、补体产物、LTB4储存释放临时生成蛋白聚糖肝素储存释放

2.过敏反应调节作用嗜酸性粒细胞参与IgE型超敏反应的调节作用。当肥大细胞或嗜碱性粒细胞的表面IgE与相应抗原结合诱发过敏反应时,会产生ECF-A吸引嗜酸性粒细胞聚集,并释放组胺酶分解组胺,释放芳基硫酸酯酶分解白三烯,消除过度的炎症反应。这样,嗜酸性粒细胞与肥大细胞和嗜碱性粒细胞之间形成一个反馈的调节机制,在过敏反应强烈时嗜酸性粒细胞的这种调节作用更加明显。

屋尘:屋尘的成分复杂,它可能含有上皮脱屑、毛、脱落的人上皮、螨、昆虫和蟑螂的碎片及其排泄物、真菌、细菌、花粉、工业品、丝、棉、麻、尼龙、化纤等。

组胺

一、中性粒细胞

真菌:真菌在自然界中的分布极广,其孢子和菌丝等是重要的变应原。

致痒作用:组胺刺激神经末梢可引起皮肤发线和瘙痒,这是过敏反应常见的症状。

4.纤维蛋白溶解作用嗜酸性粒细胞能释放纤维蛋白溶酶;还可释放磷脂酶D,分解能引起血栓形成的血小板激活因子;因此,嗜酸性粒细胞参与防止血管内凝血,消除已形成的纤维蛋白。

三、组织损伤机制

肥大细胞碱性粒细胞细胞直径10~15μm5~7μm细胞核圆形或卵圆形两叶或多叶细胞外形光滑有窄突起偶有短宽突起主要分布粘膜和结缔组织血液细胞寿命数周~数月数日增殖能力增殖不增殖颗粒颗粒内含物组胺、肝素、硫酸软骨素、中蛋性白酶组胺、硫酸软骨素、中性蛋白酶释放介质TNFα、PAF、LTC4、PGD2LTC4、TNFα

蛋白解酶活化C3

肥大细胞

IgE重链Fc段受体有两类,第一类称高亲和力IgE受体,以FCεRⅠ表示;第二类为低亲和力IgE受体,以FCεRⅡ表示。它们均能与IgE结合,但它们的表达细胞、分子结构等均不同。

内皮细胞通过促进和调节循环的炎症细胞而参与炎症应答。内皮细胞可以受细胞因子或其他免疫应答主物的作用而活化,增加对单核细胞、中性粒细胞和其他循环细胞的粘附作用;活化的内皮细胞有时表达MHCⅡ类分子,表现原递呈功能;也可分泌IL-1和GM-CSF,调节免疫应答。

ECF-A

LTB4预合成

食物变态反应

肥大细胞产生的LTs与平滑肌细胞上的特异性受体结合,引起长时间的支气管收缩。若注入皮内,则产生长时间的红肿反应。LTs在速发型超敏反应的迟缓相反应中起重要作用,是引起支气管收缩的主要介质。至今尚无能阻断入花生四烯酸5-脂氧合酶途径代谢的抑制药,阿司匹林由于抑制环氧合酶途径、增强5-脂氧合酶途径,产生更多的LTs而使哮喘病性加重。

除IL-4外,单核细胞、B细胞、内皮细胞和T细胞产生的IL-6也能增加IgE合成,IL-6可能为增加IgE合成提供了一类非特异性信号。IL-3和IL-5对IL-4所诱导的IgE合成也有协同作用。IL-10能抑制小鼠T细胞产生IFN-γ,因此可能通过间接上调IgE合成而加重变态反应。

PGD2与平滑肌细胞上的受体结合,是血管扩张剂和支气管收缩剂。阿司匹林和其它非固醇抗炎药能抑制环氧合酶而阻断PGD2合成。

嗜酸性粒细胞

前列腺素、LTs和PAF这三类新合成的介质均为脂类介质。

Ⅰ型超敏反应性疾病的发病率

PAF

引起变态反应的重要变应原有吸入性变应原和食物变应原两大类。

肥大细胞等所释放的介质按其作用方式可归成三类,即:趋化剂,包括中性粒细胞趋化因子和LTB4,其作用是将中性粒细胞等细胞吸引到肥大细胞活化部位;炎性活化剂,包括组胺、血小板活化因子、类胰蛋白酶和激肽原酶,它们引起血管舒张、水肿和组织损伤;致痉剂,包括组胺、PGD2、LTC4和LTD4,它们直接引起支气管平滑肌痉挛。

食物变态反应一般现于进食后数分钟~1小时。其症状有口周红斑、唇肿、口腔疼痛、舌咽肿、恶心、呕吐等。引起幼儿过敏的常见食物为鸡蛋、牛奶、鱼和坚果果仁等。

上皮变应原:家养狗、猫和兔等的脱落上皮、毛、唾液、尿液等已成为人类尤为儿童的重要变应原。

第二次接触抗原的途径与速发型反应的类型可能有关,全身性过敏反应一般与抗原直接进入血循环有关,如昆虫毒液或药物所致的超敏反应;外源性哮喘和花粉症常由于吸入抗原所致;而荨麻疹是食物变态反应的常见表现。

螨:螨属节肢动物门蜘蛛纲,屋尘螨、粉尘螨和土内欧螨具有相同的抗原性均可引起变态反应。每0.1g被褥尘中含屋尘螨可高达3000个。

花粉症

小血栓

FCεRⅡ/CD23和IgE-BF/sCD23对IgE合成具有正调节作用。IgE-BF/sCD23能诱导正常人外周血单核细胞合成IgE。sCD23能诱导肥大细胞释放组胺加重临床症状。

昆虫变应原:飘散在空气中的飞蛾、蜜蜂、甲虫、蟑螂、蚊蝇的鳞片、毫毛,脱屑和排泄物吸入取后可引起致敏,养蚕工人可对蛾毛、蛾尿、蚕丝和蚕尿过敏。

5.补体不参与此型反应。

是变应原或其它因素引起的支气管高反应性下出现的广泛而可逆的气道狭窄性疾病。我国北京地区的发病率约5%,是儿科和内科的重要呼吸疾病。好发于儿童和青壮年,有明显家族史。病情迁延、病程较长、频敏发作,并发症较多。美国每年因哮喘死亡约2000~3000例,且有增加趋势。引起哮喘的因素十分广泛复杂,吸入性和食入性变应原以及感染特别是呼吸道病毒感染均为哮喘发生的重要原因。其主要病理变化是小支气管平滑肌挛缩、毛细血管扩张,通透性增加、小支气管粘膜水肿、粘膜腺体分泌增加、粘液栓形成,因而气道变窄,患者感觉胸闷、呼吸困难。这些病理改变和症状主要是LTs和组胺作用的结果。支气管哮喘的分型、鉴别诊断、防治和预后方面虽已取得很大进展,但仍有大量问题有待解决。

2.由结合肥大细胞和嗜碱性粒细胞上的IgE抗体所介导;

二、IgE合成的调节及其受体

预合成血管舒张和血管通透性

作用于激肽→血管舒张→水肿致痉剂组织胺

2.接触变应原的机会接触变应原的机会是特异性IgE抗体水平高低的重要决定因素。一般而言,反复接触某一些应原才会引起对该变应原的特应性反应。有些过敏性鼻炎或哮喘患者乔迁异地后,由于地理环境的改变,避开了当地固有的植物花粉而使病情减轻。食物引起的过敏反应在婴幼儿较多见,这与婴幼儿胃肠粘膜屏障尚未成熟而使食物蛋白质等易进入体内有关。昆虫可以螫刺、吸入、接触和食入等方式而使人致敏,其中对昆虫毒液的过敏最具有重要性,如蜜蜂、黄蜂在其尾部有毒囊,内含毒液。当蜂类螫刺人体时,毒囊从尾部脱落,排毒管刺入皮肤并将毒液注入人体内。蜂毒液中引起过敏反应的蛋白质毒素主要是磷脂酶A2。而蚊、蚤、蚂蚁、臭虫等通过其唾液管将吃得开液排入人体内而引起荨麻疹、红斑等局部皮肤过敏性反应。

羽毛:衣服、被褥、枕芯、垫料、地毯、壁毯等中的鸡鸭鹅鸽等羽毛也是变应原。有人报道,农牧民、兽医、饲养员、屠宰人员、毛皮革制造业者和科研人员对动物皮毛和排泄物的过敏较常见。

LTD4预合成

1.发生快,几秒钟至几十分钟内出现症状,消退亦快;为可逆性反应;

肥大细胞与TH2细胞相似,也能分泌IL-4和IL-5而不分泌IFN-γ和IL-2。能影响肥大细胞数目、活化状态及组胺等介质释放的细胞因子使变态反应加重。这些因子包括GM-CSF、IL-3、IL-4、IL-9和组胺释放的细胞因子。HRFs由多种细胞产生,其主要作用是使嗜碱性粒细胞脱颗粒和释放组织胺。

预合成

2.食物变应原常见的过敏性食物有蛋白质含量较高的牛奶和鸡蛋;海产类食物,如无鳞鱼、海蟹、虾、海贝等;蛋白质含量高且不易消化的食物如蛤蟆类、鱿鱼;含有真菌食物,如蘑茹等。因保鲜食品,冷藏食品及人工合成饮料日益增多,因而食物添加剂,防腐剂,保鲜剂和调味剂就成了一类新的重要变应原。

支气管哮喘

新合成中性粒细胞

新合成

4.TH细胞和细胞因子
IgE抗体的类别转换取决于TH细胞,说明T细胞非依赖性抗原不能诱发IgE抗体的产生。Okumur和Tada早就证明,B细胞产生IgE抗体需T细胞辅助,但近年由于有了T细胞克隆、重组细胞因子和抗细胞因子抗体故可详细剖析T细胞所起的精确作用。已知鼠和人的TH细胞均可根据分泌细胞因子种类的不同而分成为TH1和TH2两个亚群,TH1细胞分泌IIL-2、IFN-γ和淋巴毒素,但不分泌IL-4、IL-5和IL-6;相反,TH2细胞分泌IL-4、IL-5、IL-6和IL-10,但不分泌IL-2、IFN-γ和淋巴毒素。TH1细胞分泌的细胞因子主要的生物学作用是增强免疫系统的细胞毒活性和介导迟发超敏反应,而TH2细胞分泌的细胞因子主要在抗体形成及变态反应过程中起作用。TH1和TH2之间通过细胞因子而互相调节。1986年以来在鼠和人的体内、体外研究表明,IL-4促进IgE合成,而IFN-γ抑制IL-4所诱导的IgE合成,说明TH1和TH2细胞均调控IgE的合成。IL-4除诱导人和鼠合成IgE外,还能诱导人IgG4和鼠IgG1抗体合成。变应原致敏B细胞合成IgE需IL-4的机制之一是IL-4为B细胞提供了活化信号,因而B细胞由产生IgM转换成产生IgE抗体,所以IL-4是个Ig类转换因子。特应患者可能有较多产生IL-4的变应原特异性T细胞并能分泌较多IL-4。IL-4能在mRNA水平上阻断单核细胞、CD3+、CD4+或CD8+T细胞由植物凝集素所诱导的IFN-γ产生,也能抑制IL-1、TFN-α和PGE2的产生,而这些细胞因子均能抑制IgE合成。因此IL-4和IFN-γ量的比例和相互制约的平衡调节可能是IgE合成的重要决定因素。

FCεRⅡ/CD23不稳定,经蛋白水解酶作用可在体内行裂解成大小不等的片段,其中位于羧基端能与IgE结合的25KD的片段较稳定,称为IgE结合因子或可溶性CD23。当IgE与FCεRⅡ/CD23结合后能防止FCεRⅡ降解成sCD23,IFN-γ、-α和前列腺素E2能抑制IL-4所诱导的CD23表达和sCD23的释放。

PAF主要由嗜碱性粒细胞产生,具疏水性,在胞浆内可被酶迅速破坏。PAF有直接收缩支气管的作用,引起内皮细胞退缩和松驰血管平滑肌。PAF在Ⅰ型超敏反应的迟缓相中能激活炎症性白细胞。

新合成致痉剂使支气管平滑肌收缩、粘膜水肿和粘液分泌

植物变应原:除上述豚草和蒿属花粉外,植物纤维如木棉和除虫菊等吸入后可引起致敏。烟草的致敏作用国内外均有报道。

Ⅰ型超敏反应性疾病涉及皮肤、呼吸道、耳鼻咽喉、眼、消化道、血液系统、神经系统和循环系统等。现从该型常见病中择花粉症、支气管哮喘、特应性皮炎和食物过敏作一简介。

1.FCεRⅠ
FCεRⅠ只存在于肥大细胞和嗜碱性粒细胞膜上,这两种细胞在Ⅰ型超敏反应中起重要作用。当变应原或抗FCεRⅠ抗体使这些细胞膜上相邻的两个FCεRⅠ桥联起来时则引起一系列生化反应,继而释放出诸如组胺等各种与变态反应和炎症有关的生物活性介质。最近有报道,人皮肤中的郎格罕细胞上也表达有FCεRⅠ/。

组胺与靶细胞上的受体结合,组胺受体有H1、H2和H3三种,很多种类的细胞均有组胺受体。

NK细胞刺激因子也即IL-12是1989年新发现的细胞因子,是至今发现的Ils中唯一由B细胞产生的IL。IL-12是已知的对人体T细胞和NK细胞的增殖、细胞毒性和淋巴因子的产生有直接调节作用的唯一细胞因子,如诱导T细胞和NK细胞产生IFN-γ。IL-12是IgE抗体合成的强抑制剂,其作用机制可能是:增加IFN-γ合成而抑制IgE合成;通过非IFN-γ依赖的机制使IgE合成下降;Ig类别转换因子样作用,可下调IgE合成。IL-12很小的剂量就能显示很强的生物学效应,在I型超敏反应性疾病的防治中似具有潜在的应用前景。

PGD2

即枯草热,也称变态反应性鼻炎,主要因吸入植物花粉致敏引起,因此具有显季节性和地区性特点。该病的临床表现主要在鼻、眼部和呼吸道。检查可见鼻粘膜苍白水肿、眼结膜充血等。根据症状及花粉浸液皮肤试验结果诊断并不困难。抗组胺药能显着控制临床症状,也可在鼻、眼局部应用类固醇和肥大细胞稳定剂如色甘酸二钠等药物。花粉季节前脱敏治疗常能收到较好效果。