高脂血症的药物治疗!

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血脂是血液中脂质的总称,总脂量约为600mg/dl。血脂的成分较复杂,主要有总胆固醇、甘油三脂、磷脂、游离脂肪酸、脂溶性维生素、固醇类激素等。它们是脂溶性的,在血液中必须与蛋白质结合成水溶性的物质才能存在和运转,其中除了FFA与血浆白蛋白结合外,其余皆与球蛋白结合成为脂蛋白。用超速离心或脂蛋白电泳方法可将脂蛋白分成高密度脂蛋白即α-脂蛋白、低密度脂蛋白即β-脂蛋白、极低密度脂蛋白即前β-脂蛋白和乳糜微粒即在原点不移动的。与脂蛋白结合的蛋白质部分称载脂蛋白,现已发现并将结构弄清楚的有A、B、C、D、E、F、G、H、J及等10几大类。各种脂蛋白及载脂蛋白又可分为若干亚型,血脂、脂蛋白、载脂蛋白在人体代谢中起着重要的作用。

高脂血症是动脉粥样硬化和动脉粥样硬化相关疾病如冠心病、缺血性脑血管病等的主要原因,也是代谢综合征的重要表现之一。

作者:杨 颂 秦彦文

人体内血液中脂质一种或几种成分的升高或降低称血脂异常。血脂异常易诱发动脉粥样硬化和冠心病及损害身体的健康。其中血液中某些脂质成分升高称高脂血症或高脂蛋白血症。

因此,调整血脂水平可预防动脉粥样硬化,减少冠心病的发生与发展,明显减少心血管疾病的发病率和死亡率。

通信作者:秦彦文
首都医科大学附属北京安贞医院—北京市心肺血管疾病研究所

一、血脂异常的划分标准

血脂是血浆中甘油三酯、胆固醇和类脂的总称。胆固醇、甘油三酯、胆固醇酯和磷脂均不溶于水,必须与蛋白质结合成水溶性脂蛋白,才能在血液中溶解和运行。与脂质结合的蛋白质称为载脂蛋白。脂蛋白主要有乳糜微粒、极低密度脂蛋白、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白等。高脂血症常常是高脂蛋白血症的反映。

摘要:

流行病学的调查表明,世界各地人群的血脂相差悬殊,可以说正常与异常血脂间的划分是人为的。80年代以来,国内外学者主张以血脂水平异常与CHD危险性增加的关系和需要治疗这两个方面的因素来确定血脂异常的划分标准为宜。1993年美国国家胆固醇教育规划第二次报告中,对无CHD的成年人血浆TC200mg/dl为理想水平,200-239mg/dl为临界高水平,超过240mg/dl则CHD危险性迅速上升;HDL-C〈35mg/dl作为低值,低水平的HDL-C构成CHD危险因素之一;TG水平分为四级,即正常水平200mg/dl,临界高水平200-400mg/dl,高水平400-1000mg/dl,极高水平1000mg/dl;LDL-C30mg/dl为合适水平,130-159mg/dl为高危水平。我国北京地区参考对北京脑力劳动者的调查资料分析,如果以中年人的血脂90%分布上限作为血脂异常,则血清TC250mg/dl、TG200mg/dl作为CHD危险水平的划分标准,血清HDL-C35mg/dl为低HDL-C低下者。上海地区根据统计分析结合临床,确定血清TC220mg/dll、TG160mg/dl为血脂过高的标准。

血脂异常的分类

单基因脂代谢异常与动脉粥样硬化性心血管疾病密切相关。不同基因突变引起不同的发病机制和临床表现:内源性脂代谢途径中基因突变引起以低密度脂蛋白胆固醇或总胆固醇升高为主的血脂异常;外源性脂代谢途径中基因突变引起以三酰甘油升高为主的血脂异常、混合型血脂异常;胆固醇逆转运途径中基因突变引起高密度脂蛋白异常。

二、血脂异常的危害性

血脂异常的分类方法有多种,这里我们主要了解WHO修订的分类系统,又称为表型分类法的一些基本概念。

关键词:

众多的流行病学调查资料证明,血脂代谢异常是引起心脏和大血管AS的重要脂类危险因素。

Ⅰ型高脂蛋白血症,血浆中CM增加,血脂测定TG升高,TC正常或轻度增加,此型临床上较为罕见。

脂代谢;单基因;低密度脂蛋白胆固醇;三酰甘油;高密度脂蛋白胆固醇

血清TC与CHD发病呈正相关的结论已被国内外许多研究所证实。美国两组前瞻性的研究资料的多因素干预试验,对356222名年龄为35-57岁男性访6.5年的结果,提出如果血浆TC为200mg/dl时早发CHD死亡的相对危险度为1.0,则TC为150mg/dl、250mg/dl、300mg/dl时的相对危险度分别为0.7、2.0、4.0。北京首钢一组平均年龄为45岁的男工5298人累积随访42909人年的结果,用COX回归线分析影响CHD发病的因素表明,控制年龄和收缩压后,血清TC≥240mg/dl和200-239mg/dl两组CHD发病率分别为TC200mg/dl组的3.2倍和1.9倍。由此可见,血浆TC浓度与CHD发病呈显著的正相关。血清中67%-80%的胆固醇存在于LDL中,血清TC升高必导致其LDL-C升高。一组研究将4086名观察对象的血浆LDL-C按135mg/dl、135-154mg/dl、155-195mg/dl,195mg/dl分为四组,CHD发病率分别为1.6%、3.1%、5.4%和12%,表明CHD发病与血浆LDL-C也呈正相关,升高的幅度为每组后者为前者的2倍。血清中的HDL结合周围组织包括动脉血管壁的胆固醇到胆脏进行分解代谢,它可以保护动脉不发生粥样硬化。一组6年的前瞻性研究结果表明,将HDL-C按35mg/dl、35-55mg/dl、55mg/dl分组,其CHD发病率分别为1.8%、0.5%、0.26%,可见血清HDL-C浓度与CHD发病呈负相关。血清TG水平的升高与CHD发病的关系不是一个简单的单一关系,而是通过血清TG升高所致CM和VLDL残余颗粒增加、小的致密的LDL颗粒生成及HDL-C水平降低等一系列脂蛋白代谢的改变,以及由此产生的体内高胰岛素血症、胰岛素抵抗和血液的高凝状态可造成AS和使CHD发病的危险性增加。有些研究发现LDL-C/HDL-C比值5和5的冠状动脉事件发生率分别为2.6%和16.5%,若此值5时的血清TG水平中等的和明显的升高更增加了CHD发生的危险性。脂蛋白[LP是80年代提出与CHD发病有关的一种脂蛋白,它由LDL和Apo两部分组成,与纤维蛋白溶解酶原之间具有高度的结构同源性。有几组研究表明LP是CHD发病的独立的危险因素。LP浓度与早发CHD的发病率呈正相关,若LP升高伴LDL升高,则早发CHD的相对发病危险性可增至6倍,LP浓度对CHD预后的预报也很有价值,有报告再发心肌梗塞的LP浓度比初发者明显升高,另有报道LP≥480mg/dl组因CHd
死亡者是480mg/dl组的2.6倍,最近发现LP(a)较高的急性心肌梗塞患者溶栓治疗成功率低或梗塞面积较大及死亡率高;冠状动脉造影证实血清LP浓度与冠脉病变的严重程度呈正相关。截脂蛋白与AS的关系日益受到临床工作者的重视,Apo-Ai
和Apo-A
II可通过不同的途径减少胆固醇在动脉血管壁的沉积和加速其在肝脏的分解代谢而对防止AS的发生和发展有重要意义:Apo-B主要存在于LDL中,它的升高在AS行程中起重要作用;有报道血清Apo-AI/Apo-B比值对评价冠状动脉狭窄性病变的敏感性和特异性较好。

Ⅱa型高脂蛋白血症,血浆中仅LDL增加,血脂测定TC升高,TG正常。此型临床常见。

血脂异常是动脉粥样硬化性心血管疾病的重要危险因素,人的血脂水平受年龄、饮食、肥胖及其他疾病等因素的影响。除一部分为生活方式不良导致外,大部分原发性血脂异常是由于单一基因或多个基因突变所致,单基因疾病与早发心血管疾病相关性更显著。本文综述了已知的单基因脂代谢异常的临床特点和发病机制。

随着研究的不断深入,血脂代谢异常对血凝、纤溶、血小板、前列环素和血管内皮细胞功能的影响日渐受到重视。血注解中一些凝血因子活性的增加亦与血清TC、TG水平呈正相关,血清TG、TC水平与纤维蛋白原含量呈正相关,TG升高者纤溶酶活性明显降低,高脂血症患者的血小板聚集增加。血脂代谢异常者的血管内皮细胞功能受到影响,内皮细胞作为机体内一个广泛而主要的组织器官,它的功能异常可涉及多种疾病的发生和发展,血清TC升高使内皮细胞中前列环素合成减少,也会对机体产生一系列的不良作用。

Ⅱb型高脂蛋白血症血浆中VLDL和LDL均增加。血中TC和TG均升高。此型临床相当常见。

1

此外,严重的高甘油三脂血症可引发腹痛和胰腺炎的反复发作、肥胖、肝脾肿大和皮肤黄色瘤的发生。

Ⅲ型高脂蛋白血症血浆中乳糜微粒和VLDL残粒水平增加,血脂TC和TG均明显增加,此型临床上很少见。

以低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C) 或 总
胆 固 醇(total cholesterol,TC)升高为主的血脂异常

三、影响血脂的因素

Ⅳ型高脂蛋白血症血浆中VLDL增加。血脂TG水平明显升高,TC正常或偏高。此型临床常见。

机体内血浆脂蛋白代谢分为内源性、外源性代谢途径及胆固醇的逆转运。内源性代谢途径是指由肝脏合成极低密度脂蛋白胆固醇(very
low-density lipoprotein
cholesterol,VLDL-C),并转变为中等密度脂蛋白胆固醇和 LDL-C,且 LDL-C
被肝脏或其他器官代谢的过程。该过程的平衡受多种因素影响,参与该过程中的酶、蛋白或受体的相关基因变异,可引起以
LDL-C 或 TC 升高为主的血脂异常。

1.遗传因素

Ⅴ型高脂蛋白血症血浆中CM和VLDL水平升高。血脂TG升高明显,TC亦升高。此型临床不常见。

1.1

一般而言,有血脂代谢异常家族史者后代出现血脂异常的机会较多。因此,对于这一人群应经常检查血脂,平日注意环境因素对血脂代谢的影响。

高脂血症的药物治疗

家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia,FH)

2.环境因素

1、治疗目标

FH(在线人类孟德尔遗传数据库 Online Mendelian Inheritance in
Man,OMIM#143890)是由单基因变异引起的最常见的血脂异常。其特点是:
LDL-C水平升高,肌腱黄瘤和/或角膜弓和早发心血管疾病家族史。FH
通常以常染色体显性遗传方式为主,突变携带者比普通人群早发冠心病风险高10~20倍;低密度脂蛋白受体(low
density lipoprotein receptor,LDLR)基因、载脂蛋白 B-100(apolipoprotein
B-100,ApoB-100)基因和前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9(proprotein convertase
subtilisin/kexin type 9,PCSK9)基因突变常导致该病的发生。

肥胖。单纯性肥胖尤其是中心型肥胖者随着体重指数的增加,使血清TC、LDL、TG、Apo-B升高,HDL和Apo-AI降低,TC/HDL-C比值升高。

在美国胆固醇教育计划(NCEP)成人治疗组2001年正式发表的第三次报告指南(ATPIII)中,明确指出降脂治疗的首要目标是降低LDL-C水平。

LDLR位于染色体 19p13.2,该基因突变后使LDLR缺无或功能异常导致 LDL
颗粒不能被充分清除。表型的严重程度以 LDL-C
水平为特征,LDL-C水平取决于残余 LDLR 活性,LDLR 突变分为 5 种类型 。

膳食结构

1.血脂水平分类

ApoB-100 是 LDL 颗粒的主要载脂蛋白。由ApoB 编码,ApoB
位于染色体2p24.1,该基因编码的ApoB-100 对 LDL-LDLR
复合物的形成至关重要。ApoB 突变引起 ApoB 的结构改变,使 LDL 与 LDLR
的亲和力下降约 90% 。

1)含饱和脂肪酸为主的食物可升高血清TC、LDL:此类食物摄入占总热量百分率每增加1%,可使血清TC增加2mg/dl,研究表明只有含12、14、16个偶数碳链的饱和脂肪酸食物才使血清TC升高,而含18个碳原子和10个及以上碳原子的饱和脂肪酸食物对血清TC浓度影响不大。

20岁以上的成年人,每5年均应进行一次空腹脂蛋白谱包括总胆固醇、LDL-C、HDL-C和TG测定。

PCSK9 在肝脏中表达,结合在 LDL-LDLR 复合体的 LDLR 部分,增加 LDL 和 LDLR
的亲和力,使内涵体内无法释放 LDL,LDLR 与 LDL 被同时降解 。PCSK9
位于染色体 1p32. 3,功能获得性突变增加细胞内 LDLR
降解导致细胞表面LDLR表达下降,LDL-C 从细胞内清除率降低;而
PCSK9功能丧失性突变导致相反的表型:细胞表面 LDLR数量增加,降低 LDL-C
水平和较低的心血管疾病风险。

2)单价不饱和脂肪酸的食品:加油酸的橄榄油和其它植物油替代膳食中的饱和脂肪可降低血清LDL-C水平而保持HDL-C水平。

2.影响降低LDL-C目标值的主要危险因素

另外,载脂蛋白 E(apolipoprotein
E,ApoE)基因突变也可引起常染色体显性遗传高胆固醇血症,该类疾病标准筛查应包括
ApoE。

3)含多价不饱和脂肪酸的食品主要有e-6多不饱和脂肪酸和e-3多不饱和脂肪酸;前者主要有亚油酸,在玉米油、棉子油、豆油中约含50%-60%,红花子油含75%;后者主要在海产鱼类,常见的有EPQDHA。此外,核桃中也含有较多的多价不饱和脂肪酸。以此类食品代替含饱和脂肪酸者,可降低血清TC,尤其是LDL-C和TG。一般多价不饱和脂肪酸补充占总热量的7%即可。

吸烟

除了常染色体显性遗传模式,FH
也存在常染色体隐性遗传(ARH;OMIM#603813),是由低密度脂蛋白受体衔接蛋白 1
基因(low density lipoprotein receptor adaptor protein
1,LDLRAP1)双等位基因失功能 突 变 引 起 的。LDLRAP1 基因位于染色体1p36.
11。其参与 LDL-LDLR
复合体的胞吞作用,突变导致复合体的内化障碍,从而严重降低LDL
的摄取,引起高胆固醇血症。

4)膳食中每日摄入胆固醇含量在300-600mg者可使血清TC升高;食物中每增加100g/1000kcal的胆固醇可使血清LDL-C上升8-10mg/dl。

高血压

虽然大多数 FH 是由以上几种基因发生突变导致的,但在约 30%的 FH
患者中没有发现已知突变。本课题组前期对一临床表现为 FH 的 3
代家系进行全外显子测序,未发现已知的 FH 相关变异;而对散发的临床表现为 FH
的患者进行靶向捕获测序,其中少部分患者也未发现已知致病突变,这说明FH
仍有未知遗传变异存在,而 FH 的发病率也可能因为这些未知因素而被低估。

吸烟。每日吸烟量与血清TC、LDL-CTG、TC/HDL-C、比值呈正相关,与HDL-C呈负相关。这可能与烟草中含有的硫氰酸盐有关。

低HDL-C(40mg/dL)

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饮酒。适当的酒精含量与血清TC、HDL-C水平呈正相关而与TG和TC/HLD-C比值呈负相关。适量酒精对动脉血管壁有一定保护作用,主要是通过增加了血清HDL2-C和HDL3-C浓度所致。

早发冠心病家族史

1.2

茶和咖啡。有饮茶习惯能使血清TC水平下降,国外报道咖啡可增加血清TC水平。

年龄

胆固醇 7-羟化酶基因变异引起的 LDL-C 异常

运动和体力活动。国外研究认为运动可使血清TC、TG降低而HDL-C升高。我国调查表明重体力劳动者血清TC、LDL-C水平比轻体力劳动者低,而HDL-C及TG无明显差异。

糖尿病已视为冠心病等危证

胆固醇
7-羟化酶仅在肝脏中表达,其在胆汁酸形成的经典途径中启动胆汁酸的合成。由胆固醇7-羟化酶(cholesterol
7-alpha hydroxy-lase,CYP7A1)基因编码 ( OMIM
#118455),该基因位于染色体8q12. 1。CYP7A1 基因突变引起 CYP7A1
活性降低,降低了胆固醇分解代谢与胆汁酸的合成,使肝内胆固醇含量增加,肝脏胆固醇水平的增加下调了肝脏的
LDLR,导致血浆 LDL-C
水平增加。功能缺失突变携带者早发动脉粥样硬化的风险增加。

药物。甲状腺激素可使血清TC降低,双氢克尿塞能增加血清TC和TG水平,速尿使血清HDL-C水平降低,心得安使血清TG升高而HDL-C降低,利血平可增加血清TC而降低HDL-C,哌唑嗪使血清TG降低而HDL-C升高,绝经后妇女服用女性激素替代治疗者能使血清TC降低而HDL-C水平升高。

HDL-C60mg/dL,可作为冠心病的负性危险因素。

1.3

季节因素的血脂波动。血清TC以冬季达高峰而夏季降低,季节差异可达12mg/dl,男性的季节性变化大于女性。血清TG也在冬季最高尤其是女性明显而夏季较低,季度差异为20mg/dl。血清HDL-C在冬末初春最高,夏季降低,季节差异达6.19mg/dl。血清LDL-C在秋冬比春夏高,季节差异为10.5mg/dl,尤其是男性冬季最高。HDL-C/TC比值以冬末早春为最大。

3.明确有无冠心病的主要危险因素

溶酶体酸性脂肪酶缺乏症

情绪波动。紧张的情绪可增加血清TC、TG的水平。

虽然明确将降低LDL-C作为降脂治疗的首要目标,但在决定将LDL-C降至何种程度时,需要考虑患者是否同时合并存在其他冠心病的主要危险因素。有冠心病或冠心病危险因素者降低LDL-C的目标值2.6mmol/L

溶酶体酸性脂肪酶(lysosomal acid
lipase,LAL)缺乏症,是一种常染色体隐性遗传的脂肪酶 A(lipase
A,LIPA)基因突变引起的代谢异常(OMIM#613497),LIPA 位于染色体
10q23.31。该基因突变引起 LAL 活性降低导致溶酶体内胆固醇酯和 TG
积累,细胞内游离胆固醇减少导致内源性胆固醇合成增加。同时,细胞内游离胆固醇减少使
HDL-C 流出减少,最终表现为血浆 LDL-C 水平升高、HDL-C 水平降低。LAL
缺乏的表型取决于剩余的 LAL 活性。

3.其他因素

4.明确冠心病等危证

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年龄。随年龄增加血清TC和TG水平也升高,60-70岁以后升高的趋势逐渐减少。

在ATPIII的报告中,除再次明确规定将冠心病患者的血浆LDL-C控制在2.6mmol/L以下,还提出应将具有冠心病等危证个体的血浆LDL-C也应降至2.6mmol/L。

2

性别。绝经前妇女的血清HDL-C水平高于同龄男性;TC低于男性,绝经后,同龄的两性HDL-水平相似,女性的血清TC水平高于男性。

2、治疗原则

以三酰甘油(triglyceride,TG)升高为主的血脂异常

四、血脂代谢异常的分型和分类

1.一级预防

通过饮食摄入的胆固醇和 TG 在小肠中合成乳糜微粒,并接受来自 HDL 的 ApoE
和载脂蛋白 C(apolipoprotein C,ApoC),成熟后激活脂蛋白脂酶(lipoprotein
lipase,LPL),核心的 TG
被水解,释放游离脂肪酸,产生能量。乳糜微粒残粒在肝脏被分解代谢的过程为外源性代谢途径,该过程涉及的单基因脂代谢异常主要表现为TG
升高和混合型血脂异常。

1.分型

临床上未发现冠心病或其他部位动脉粥样硬化性疾病者,属于一级预防。

家族性高三酰甘油血症又名脂蛋白酶缺乏症或家族性高乳糜微粒血症等。最常见的原因是
LPL 突变导致 LPL 缺乏。几乎所有这些突变已被证明是降低或消除LPL
活性,导致富含 TG
的脂蛋白,主要是乳糜微粒的积累。另外,ApoC2编码的ApoC-Ⅱ,存在于
HDL、乳糜微粒和 VLDL,是LPL 激活的一个重要辅助因子,ApoC2 突变,影响LPL
的激活,从而导致 TG 蓄积。临床上表现为反复发作胰腺炎,空腹 TG 常超过
11.3 mmol/L(1000 mg/dL)。

高脂蛋白血症分型。由Fredrickson提出后经WHO修改分为I、Ⅱa、Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ共六型,各型特点及治疗原则见表1。但此种分型还未包括血清HDL-C异常,也没有涉及到低脂蛋白血症,更没有提及载脂蛋白和脂代谢中有关一些酶异常的一些疾病,如Targier病、家族性Apo-AI和Apo-CⅢ缺乏症、家族性LACT缺乏症、家族性LPL缺乏症、家族性Apo-CⅡ缺乏症、家族性高胆固醇血症、家族性混合型高脂血症、高β-脂蛋白缺乏症。

重点是改善生活方式。①减少饱和脂肪酸和胆固醇的摄入量;②增加体力活动;③控制体重。

本课题组前期对极端的高 TG
血症患者进行靶向捕获测序,其中部分患者未携带已知致病突变,但携带有 ApoA5
等其他相关基因新突变,ApoA5 基因簇对高密度脂蛋白胆固醇(high-density
lipoprotein cholesterol,HDL-C)影响较大,也有文献报道该基因影响 TG
水平。

表1高脂蛋白血症分型及治疗原则

2.二级预防

3

血清LPTCTG治疗原则I CM↑→↑↑限制脂肪和酒类,用中链脂肪酸Ⅱa
LDL↑↑→限制热量,低胆固醇饮食,P/S为1.2-2.0LDL↑
药物用胆汁酸隔离剂、烟酸类、普罗布可、HMGⅡb
VLDL↑↑↑COA转换酶切制剂,Ⅱb可加用苯氧芳酸类β-VLDL↑
限制热量,低胆固醇饮食,P/S为1.2-2.0ⅢLDL↑↑↑苯氧芳酸类药物Ⅳ
VLDL↑→↑↑限制热量、酒类及醣类P/S为1.2-2.0 苯氧芳酸类及烟酸类药物CM↑
限制热量、酒类、醣类及脂肪,P/S为1.2-2.0V
VLDL↑↑↑中链脂肪酸,药物用苯氧芳酸及烟酸类

已发生冠心病或其他部位动脉粥样硬化性疾病者属于二级预防。应将LDL-C降至2.6mmol/L。治疗12周后需要根据血脂情况调整药物降脂治疗方案。

混合型血脂异常

P/S为多价不饱和脂肪酸/饱和脂肪酸之比,限制热量=理想体重×25-30kCal/d。

3.降LDL-C治疗起始值和达标值

家族性 β 脂蛋白血症(FDBL;OMIM #
617347)是一种常染色体隐性遗传的混合型高脂血症。该病主要受 ApoE
影响,该基因位于染色体 19q13.32,主要有 3 个等位变异,即 E2、E3 和
E4。纯合子的 E2变异可能发展为 FDBL。ApoE2
基因型携带者从循环排除乳糜微粒和 VLDL
残余颗粒的能力较低,残余颗粒循环时间较长,残余颗粒的核心与LDL 和 HDL
颗粒的脂质交换使其变为异常胆固醇。这些异常的胆固醇可以导致动脉粥样硬化。FDBL的特点是
TC 和 TG 水平升高;与早发冠心病风险增加相关。

高脂血症的简易分型。主要指常见的与AS和CHD发病关系较密切的高脂蛋白血症的类型,主要有单纯血清TC升高的高胆固醇血症,单纯血清TG升高的高甘油三脂血症,血清TC、TG均升高的混合型高脂血症。此外,若血清的HDL-C水平过低者称血清HDL-C低下。

依据冠心病危险性高低而决定应用药物或采用治疗性生活方式改变,降LDL-C的起始值和达标值。

4

2.分类

3、降脂药物

以 HDL-C 降低为主的血脂异常

一般分原发性和继发性两类。

1.羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂(他汀类)

HDL 在 ATP 结合盒转运蛋白 A1(ATP-binding cassette transporter
A1,ABCA1)和载脂蛋白 A1(apolipoprotein
A1,ApoA1)作用下,在肝脏和小肠形成新生的HDL,并在卵磷脂胆固醇脂酰基转移酶(lecithin-cholesterol
acyltransferase,LCAT) 的 作 用下成熟。HDL-C
中大部分胆固醇酯通过胆固醇酯转移蛋白(cholesteryl ester transfer
protein,CETP)转移给 VLDL 和
LDL,后者进入肝脏被分解代谢。该过程中相关基因变异可引起 HDL 水平的变化。

原发性血脂代谢异常。指由于先天遗传基因缺陷或后天的饮食习惯及生活方式和其他环境因素等所引起的血脂异常。

这类药物是目前临床上应用最广泛的一类降脂药,由于这类药物的英文名称均含有statin,故常简称为他汀类。

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2)普通高胆固醇血症:临床上最常见的一种,它反映多个基因和膳食以及其他环境因素之间的相互作用的结果。仅有血清TC升高及LDL-C升高≥160mg/dl)。患者可无皮肤黄色瘤。

临床常用的有:洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿妥伐他汀,以及主要成分为洛伐他汀的血脂康。西立伐他汀因其引起横纹肌溶解的副作用目前已退出国际市场。

4.1

2)家族性高胆固醇血症:以血清的LDL-C升高、皮肤黄色瘤、早发CHD等为特征的常染色体显性遗传疾病。FH是细胞膜上的LDL受体数量不足或功能低下,使血液中LDL清除受阻所致。杂合子者成年人血清TC300mg/dl或16岁以前血清TC260mg/dl或LDL-C190mng/dl可考虑为FH,再结合病史中亲属有高胆固醇血症或患者皮肤出现黄色瘤可以确诊,国外报告患病率约1/500人。纯合子者患病率约1/200万人,血清TC为600-1000mg/dl,皮肤出现扁平或结节样黄色瘤及腱黄瘤,在青少年时期即可患严重的或致使的CHd
及AS。

药理作用:他汀类有明显的调血脂作用,对LDL-C的降低作用最强,TC次之,同时也降低甘油三酯和升高HDL-C。

家族性低 α脂蛋白血症

3)家族性高甘油三酯血症:家族中有血清TG升高的患者,本人血清TG明显升高,有的可达1000mg/dl以上。此病患者体内脂蛋白脂肪酶(LPL)的活性基本正常。

临床应用:主要用于杂合子家族性和非家族性Ⅱa、Ⅱb和Ⅲ型高脂血症,也可用于Ⅱ型糖尿病和肾病综合征引起的高胆固醇血症,亦可用于肾病综合征、血管成形术后再狭窄以及预防心、脑血管急性事件等,对轻、中度高甘油三酯血症也有一定的疗效。

家族性低 α
脂蛋白血症(OMIM#604091)是一种罕见的常染色体显性遗传血脂紊乱,受
ApoA1/ApoC3/ApoA4/ApoA5 基因簇编码的脂蛋白影响,该基因簇位于染色体
11q23. 3。家族性低 α 脂蛋白血症表型取决于受影响的基因簇。

4)家族性混合型高脂血症:诊断条件是有明确的CHD家族史,每一代人都有人患高脂血症,表型呈多样化,但家族中至少有一人血清TC,TG同时升高。

不良反应及注意事项:

4.2

5)Ⅲ型高脂蛋白血症:此病较罕见,美国报告患病率为1/5000。由于血浆内VLDL中的Apo-E2增多而Apo-E3和Apo-E4缺乏,使富含胆固醇的β-VLDL不能与LDL受体结合,因而血中CM和VLDL残基不能清除而堆积,致使血清TC、TG均升高。可早发CHD和周围血管病,掌纹和肘上部皮肤黄色瘤多见。诊断可用脂蛋白电泳法显示在β与前β带出现一阔的电泳带,但此法可出现假阳性,必须采用特殊技术获得富含胆固醇的β-VLDL或经基因分析,证实血中Apo-E2升高Apo-E3和Apo-E4减少才能确诊。

①他汀类不良反应较少,大剂量应用时偶可出现胃肠反应、肌痛、皮肤潮红、头痛等暂时反应。

丹吉尔病/家族性 HDL 缺陷症

6)乳糜微粒血症:由于LPL或Apo-CⅡ缺乏,血中CM清除减少致使血清CM和TG升高。临床可出现原因不明的腹痛,反复发作胰腺炎,偶有暴发性皮肤黄色瘤。测血清TG升高,4℃过夜血清上层呈“奶油层”,脂蛋白电泳见原点处CM带深染,注射肝素后LPL活性减低,用特殊电泳技术测定Apo-CⅡ含量明显减少。

②但目前已经明确在某些情况下,他汀类可引起肌病,常见的不适是非特异性的肌肉疼痛或关节痛,通常不伴显著的肌酸激酶升高。

丹吉尔病(OMIM#205400)是由 ABCA1
基因突变引起的常染色体隐性遗传病,该基因位于染色体9q31.1。ABCA1
促进胆固醇和磷脂从外周细胞和肝脏流出到脂质颗粒很小的 ApoA1 。ABCA1
突变的纯合和杂合子患者表型严重程度不同。

7)高HDL-C血症:血清HDL-C浓度升高。可见于家族性长寿者,也可见于绝经后妇女服用雌激素者,服用易诱发微粒体酶活性的药物如苯妥英钠、苯巴比妥等也可有血清HDL-C升高。

他汀类与括环孢霉素、贝特类、大环内酯类抗生素、某些抗真菌药和烟酸类,肌炎的发生率增加,应慎重或避免使用。

4.3

8)其他:尚有因清HDL-C过低、Apo-B及LP水平过高等都与CHD发病有肯定的关系。

2.苯氧芳酸类或称贝特类

家族性 LCAT 缺陷综合征

继发性血脂代谢异常。指由某些疾病引起的血脂代谢异常,治疗和控制这些疾病后使异常的血脂可得以纠正。常见的疾病有:甲减、糖尿病、痛风、慢性肾病和肾病综合征、阻塞性肝胆疾病、肝糖原贮存病、胰腺炎、酒精中毒、特发性高钙血症、多发性骨髓瘤、巨球蛋白血症、系统性红斑狼疮、神经性厌食及某些药物等。

常用药物有吉非贝齐,非诺贝特,苯扎贝特,环丙贝特

LCAT
缺陷综合征是一种十分罕见的脂代谢紊乱,患者可伴有角膜浑浊,可能呈不完全显性遗传模式,是由于
LCAT 突变导致的。该基因位于染色体16q22. 1,LCAT 突变引起 LCAT
缺乏和不成熟的HDL 颗粒的形成。LCAT 突变表现为病情较重的总 LCAT
缺乏(FLD;OMIM#245900)或病情较轻的鱼眼病(FED;OMIM#136120)。

五、血脂代谢异常的诊断

药理作用:贝特类既有调脂作用也有非调脂作用。能降低血浆TG和提高HDL-C水平,减少VLDL的合成和分泌,可轻度降低LDL-C水平。

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1.实验室检查

临床应用:主要用于高甘油三酯血症或以TG升高为主的混合型高脂血症,对Ⅲ型高脂血症有较好疗效,亦可用于Ⅱ类糖尿病的高脂血症。

5

其结果是诊断血脂代谢异常的主要依据。

不良反应及注意事项:患肝、胆疾病、孕妇、儿童及肾功能不良者禁用。与他汀类药物合用可能增加肌病的危险,应谨慎选用并在治疗过程中进行严密监测。

特殊类型的血脂异常

放置4℃过夜的血清外观。当血清中富含TG的CM或VLDL含量增多时,由于它们颗粒直径较大,折光性强,在光线照射下血清呈均匀混浊;当血清上部出现“奶油层”时,说明比重较轻的CM含量多上浮之表面所致。若血清中的CM和CLDL含量正常,则血清是澄清的。

3.胆酸螯合剂

5.1

测定血清TC和TG浓度。有条件者可同时测定血清HDL-C及其亚型、LDL-C、载脂蛋白等,其中血清LDL-C也可用Friedewald公式计算,但血清TG浓度≤350mg/dl时与实测的LDL-C浓度才相似,公式为LDL-C=TC-HDL-C-TG/5或TC-HDL-C-TG/2.2。

包括考来烯胺、考来替泊和考来维仑。

家族性高谷固醇血症

根据以上检测可将高脂蛋白血症简单分型,只有Ⅱb和Ⅲ型尚无法鉴别。

药理作用:使血浆TC和LDL-C浓度降低。

谷固醇是一种非胆固醇,在人体内微量存在。健康人中,肠上皮细胞的 ABCG5
和ABCG8 转运蛋白促进多数谷固醇进入肠腔,剩余的谷固醇通过ABCG5 和 ABCG8
转运蛋白作为乳糜微粒转运至肝脏,排泄到胆汁。高谷固醇血症是由于
ABCG5和ABCG8
突变使肠道谷固醇吸收增加,肝脏排泄减少导致血浆谷固醇升高。谷固醇血症(OMIM#210250)是一种常染色体隐性遗传病,表现为肌腱黄色瘤和早发心血管疾病,症状较
FH 轻。

脂蛋白电泳。将血清放入琼脂糖电泳板上通电后,其移动距原点由远至近依次为α带即HDL、前β带即VLDL、β带即LDL、原点一不移动即CM。当血清中某些脂蛋白含量增多时,电泳板上相应区带就深染,其它区带浅染或不染。

临床应用:故仅适用于Ⅱa、Ⅱb及家族性杂合子高脂血症,对纯合子家族性高胆固醇血症无效。对Ⅱb型高脂血症者,应与降TG和VLDL的药物配合应用。

5.2

表2 高脂蛋白血症初步分型

4.烟酸及其衍生物

脑腱黄瘤病

放置4℃冰箱过夜血清外观TCTG分型澄清————正常↑↑——Ⅱa混浊均匀——↑↑Ⅳ↑↑ⅡbⅢ上部“奶油”层下部混浊下部澄清-↑↑↑I
-↑↑↑V

该类药物的适用范围较广,可用于除纯合子型家族性高胆固醇血症及I型高脂蛋白血症以外的任何类型的高脂血症。

脑腱黄瘤病(CTX;OMIM 213700)是一种罕见的隐性遗传代谢异常,由编码固醇
27-羟化酶蛋白的 CYP27A1 突变导致。CYP27A1
位于染色体2q35,它在几乎所有的体细胞的线粒体酶中表达。固醇27-羟化酶参与胆汁酸的形成,该酶缺乏导致胆固醇不能转化为胆汁酸而使血浆胆汁醇和胆固烷醇增加,胆固烷醇在肌腱和大脑中成瘤积累。脑腱黄瘤病的表现多样,可能涉及多个器官。

注射肝素后激活LPL活性。若注射肝素后使LPL活性增强,则血清中含CM的“奶油层”消失,否则说明LPL活性缺乏或减低。

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其他检查。当血清TG升高伴肥胖者多有体内胰岛素抵抗和高胰岛素血症,应做葡萄糖耐量试验,排除糖尿病。此外,应常规测定血清尿酸含量,以除外高尿酸血症。

5.3 CETP

2.临床表现

缺陷症

首先应询问有否血脂代谢异常和早发CHD的家族史。

CETP 突变导致 CETP 缺乏,HDL
颗粒中的胆固醇酯转运至其他脂蛋白时发生障碍,造成 HDL
颗粒中胆固醇堆积,HDL-C 明显升高,LDL-C 降低,纯合子 HDL-C>2.
6mmol/L;杂合子中度增高;但与早发冠心病未明确相关性。

血脂代谢异常早期不一定出现临床症状和体征,但时间长久临床可出现一些表现。①各种皮肤黄色瘤:血清TC升高者可有皮肤扁平或肌腱处黄瘤、多见于FH。由于血清CM和VLDL残粒增加所致掌纹黄色瘤、结节发疹性黄色瘤,在Ⅲ型高脂蛋白血症多见。结节性黄色瘤可见于血清VLDL长期升高的患者。②跟腱增粗:常见于FH患者,由于长期血清TC升高沉积于跟腱上,足部侧位X光片可见跟腱影增粗至9mm以上。③老年环:40岁以前出现者提示有长期血清LDL升高。④血清CM或TG升高可有腹痛及胰腺炎的反复发作,肝脾肿大。⑤长期血清TG升高患者往往伴有肥胖尤其是中心型肥胖。⑥严重CM血症患者的血清TG可高达1000-2000mg/dl以上,可出现脂性视网膜病变,眼底检查可见视网膜动脉与静脉呈鲑鱼网样粉红色或称“番茄酱”样改变。

6

六、血脂代谢异常的处理

展望

纠正血脂代谢异常的目的是预防AS的发生和发展,甚至于逆转已形成的粥样斑块的进展,降低CHD和心肌梗塞的发病率和死亡率。因此,在采取治疗措施前必须对AS和CHD的易患因素除血脂异常外的其他因素进行全面评估。这些因素包括:①年龄,男性≥45岁,女性≥55岁或提前绝经而未用激素替代者;②早发冠心病的家族史即父亲和其他男性直系亲属55岁以前或母亲和其他女性直系亲属65岁以前确诊为心肌梗塞或猝死者;③吸烟:④高血压即血压≥18.6/kPa(140/90mmHg)或正在服用降压药物者;⑤血浆HDL-C35mg/dl;⑥糖尿病,若血浆HDL-C≥60mg/dl者为负向危险因素,可以减去一个危险因素。

随着新一代测序技术的发展,已发现越来越多的脂代谢相关基因。在这篇综述中,描述了已确定的脂代谢单基因疾病。但并非所有的遗传因素都已被发现。单基因脂代谢异常的患者通常有更高的早发心血管疾病风险,因此,对单基因脂代谢异常的早期诊断非常重要。目前,由于临床表现的异质性及重叠的临床表现,很难区分具体的单基因疾病,单基因脂代谢异常的发病率是被低估的,而对单基因脂代谢异常的正确诊断有利于未来的精准治疗,例如:对于大多数高胆固醇血症患者,他汀类药物治疗是金标准,但谷固醇血症患者使用他汀类药物效果不佳,低谷固醇饮食联合依折麦布治疗更为有效。对部分血脂极端异常和难以降到理想水平的患者,通过基因筛查确诊后,可能为这些患者寻找新的治疗方法提供理论靶点。

继发性血脂代谢异常的治疗主要针对引起血脂异常的基础疾病采取措施,若仍不能纠正异常的血脂,可考虑适当的药物治疗。

针对这些单基因脂代谢异常疾病,北京安贞医院-北京市心肺血管疾病研究所制定了相关的基因panel,对极端血脂患者进行基因变异筛查,通过靶向捕获测序技术,在患者中发现了部分已知的血脂相关单基因致病突变,并对患者的家属也进行了基因的检测,为其治疗和生活方式提供相应的指导。另外,在部分未发现已知变异的患者中,也发现了一些新的基因变异,下一步将对这些基因变异进行相应的功能验证,旨在寻找新的血脂异常的诊断和治疗靶点,也为心血管疾病的早期预防提供新的理论依据。

原发性血脂代谢异常的治疗,根据NCEP的第二次报告中提出的按血浆LDL-C水平从强到弱依次分为三类,见表3。

对于单基因脂代谢异常,未来研究的目标是准确定位所有单基因遗传血脂代谢异常的致病基因,并明确其致病机制。人类遗传学与生物医学研究的整合将为血脂代谢异常疾病提供新的诊治靶点。

表3 根据血浆LDL-C水平采取的治疗措施

作者介绍:

病人分类LDL-C原有水平LDL-C治疗目标饮食治疗药物治疗有CHD≥100mg/dl≥130mg/dl≤100mg/dl无CHD,但有≥2个RF≥130mg/dl≥160mg/dl130mg/dl无CHD,RF2个≥160mg/dl≥190mg/dl160mg/dl

秦彦文,首都医科大学附属北京安贞医院—北京市心肺血管疾病研究所
老年医学博士,研究员,教授,博士研究生导师。一直致力于动脉硬化性心血管疾病(颈动脉斑块,冠状动脉粥样硬化,下肢动脉硬化等)的内科诊断和治疗。

注:RF=危险因子

血脂代谢异常治疗措施

1.改变不良的生活方式

生活要有规律,戒烟,避免暴饮暴食,不能过度饮酒,消除过度紧张情绪。

2.调整饮食结构

基本原则是低热量、低胆固醇、低脂、低糖和高纤维素的“四低一高”的饮食结构为最合理。

控制摄入的总热量。尤其超重或肥胖者应减轻体重,达到标准体重的范围内。减轻体重的合适速度为每周0.5-1k为宜。热量摄入的限制要根据患者的年龄、工作性质、活动能力和伴随疾病等几个方面综合考虑,一般40岁者2500-3000千卡/d,40-60岁者2000-2500千卡/d,60岁者1600-2000千卡/d。

饮食治疗分两步进行。第一步是根据每日摄入的总热量分配,碳水化合物占50%-60%,蛋白质占10%-20%。脂肪占30%,其中饱和脂肪酸、单价不饱和及多价不饱和脂肪酸各占1/3,胆固醇300mg/d。若第一步不能达到预期目的,就实施第二步饮食治疗,要求脂肪占20%,饱和脂肪酸占7%,胆固醇200mg/d。

每日膳食中避免过多的甜食、甜饮料、糖果等,肥胖者更为重要。

每日食品中的纤维素含量35g,如豆制品、燕麦麩、蔬菜、水果、粗粮等均含有较多的纤维素。

乳糜微粒血症患者应食用含中链脂肪酸的脂肪类食品替代其长链脂肪酸。

3.增强体力活动

加强体力劳动和体育锻炼不仅可减轻体重,调节体内异常血脂,可降低血清TG、TC和升高HDL-C,同时可降低血压和减少患糖尿病的危险性。

运动时应注意的事项包括:
①运动前全面体格检查,对体质状况有一个估计,以便医师指导下进行锻炼。②锻炼时应循序渐进,根据自己原有的活动量开始进行。③适时的活动,每日坚持运动1h左右。④适量的锻炼,在活动中不感到疲劳,身体轻微出汗,活动后感觉很轻松,食欲良好,科学的计算方法是活动时达到最大耗氧量的60%,一般测算活动时的心率为170—年龄即可。⑤活动种类要根据自己原有的活动基础,散步、爬楼、慢跑、登山、踢毡子、跳舞、打乒乓球、羽毛球、蓝球等均可。⑥活动中一定要持之以恒。

4.药物治疗

饮食治疗和体内活动坚持3-6个月后,异常的血脂仍达不到理想水平时,或已患CHD或其他AS性疾病者,无CHD但已有前面提及的2个或以上冠心病危险因素者,或已施行冠状动脉腔内成形术或冠状动脉旁路移植术后的患者,应考虑应用调节血脂的药物治疗。

血脂调节剂的主要作用途径有:①阻止脂质或胆酸从肠道的吸收,并促进排泄;②抑制体内脂质的合成或加速降解代谢,③增强脂质代谢中有关酶或受体的活性。

目前临床上使用的血脂调节剂主要有以上五大类:①胆汁酸螯合剂:考来烯胺,考来替泊。②烟酸类:烟酸、烟酸肌醇脂、阿西莫司。③苯氧芳酸类:苯扎贝特、吉非贝齐、非诺贝特、环丙贝特、益多酯、氯贝丁酯。④普罗布考。⑤HM-CoA(3-羧基-3-甲基戊二酰辅酶A)还原酶抑制剂:洛伐他丁,辛伐他丁(Simvstatin,舒降之),普伐他丁、氟伐他丁。

5.纯合子家族性胆固醇血症的治疗

目前尚无特效药物,可先施行门-腔静脉吻合术后,或血浆净化疗法或基因转移治疗后,再服且降低胆固醇为主的药物,可能降低血清TC水平。

血脂调节剂的选择

目前面对日益增多的血脂调节药物,临床医师在如何选择应用这些药物方面,往往感到困惑。现将目前常用的药物结合本人在临床工作的体会作一简要浅述。

1.仅降低血清TC的药物

胆汁酸螯合剂。这是一类阴离子碱性树脂,在肠道不被吸收却能与胆酸呈不可逆的结合并随粪便排出,使肠道胆汁酸回吸收减少,一方面加速肝内利用胆固醇降解成更多的胆汁酸,另一方面也使肠道吸收胆固醇减少,从而降低了体内胆固醇水平;这样通过反馈调节增强了肝细胞表面LDL受体活性,摄取更多的LDL进行分解代谢。这类药物可使血清TC降低20%-30%,HDL-C也有不等程度的升高,适合于除纯合子家族性高胆固醇症以外的任何类型的高胆固醇血症患者。

制剂:考来烯胺,每次4-5g,2-4次/d。有不良反应者可从小剂量开始。主要的副作用有味道欠佳和便秘、腹胀,可干扰叶酸、地戈辛、华法林、苯氧芳酸类调脂药物、脂溶性维生素、普罗布考等从肠道的吸收,个别病人可引起严重腹痛。此外,该药可增加VLDL的分泌,导致血清TG升高。考来替泊,每次10g,2次/d。疗效和副作用与考来烯胺相似。

普罗布考。它可能通过改变脂蛋白结构而不依赖于LDL受体,易于被细胞摄取:可通过减少LDL-C和HDL-C而降低血清TC达27%。因此,该药适用于高胆醇血症患者。2次/d,每次0.5g。副作用可用腹泻、消化不良和恶心,长期服用可出现心电图Q-T间期延长,也能降低血清HDL-C水平。

弹性酶。它能阻止体内胆固醇合成并促进利用胆固醇合成胆汁酸而降低血清TC水平,但作用较弱,而副作用较少,3次/d,每次300U。

2.主要降低血清TC,兼降低血清TG药物

HMg
CoA还原酶抑制剂。主要通过对体内胆固醇合成早期限速酶HMG、CoA还原酶的竞争性抑制作用,使胆固醇合成减少,同时增加了LDL受体数目和增强其活性,加速LDL的摄取和排出。临床上常用的剂型有洛伐他丁、普伐他丁20mg/片,辛伐他丁、氟伐他丁10mg/片。开始剂量1片,晚餐后服用。作用与药物剂量呈依赖性,最大剂量可增加到4倍,此时每日分早、晚2次服用较好,洛伐他丁是人工合成制剂。本类药物适用于除纯合子型以外的血清TC升高患者,它可降低血清TC18%-34%、LDL-C19%-44%、TG7%-31%,升高血清HDL-C4%-15%。副作用偶有恶心、胃肠功能紊乱、失眠、肌肉触痛、乏力及皮疹,少数病人可有ALT升高和肌炎,洛伐他丁与吉非贝齐、烟酸、环孢霉素联合使用时发生横纹肌溶解症的机会增加。

血酯康。是国内近几年开始研制的一种新型的血脂调节剂,由真菌发酵加工而成。成分较复杂,主要有HMg
CoA还原酶抑制剂、人体必须的氨基酸、不饱和脂肪酸等。临床研究证实可降低血清TC23%、LDL-C28%、TG36%和升高HLD-C19%。副作用很少,可见个别胃肠道反应,故严重胃病或活动性溃疡病者慎用。

3.主要降低血清TG,兼降TC的药物

苯氧芳酸类。该类药物能增强蛋白脂酶的活性使VLDL-TG降解代谢增加,肝脏内的VLDL合成减少,HDL摄取胆固醇增多,肝脏合成HDL增加等作用达到调节异常血脂目的。适用于血清TG升高的高脂血症患者,可降低血清TG22%-60%、TC6%-15%、LDL-C5%-25%,升高HDL-C10%-30%。氯贝丁酯的临床研究证实可增加胆结石患病率和非冠心病死亡率明显增加而被淘汰,但其衍生物副作用较少,主要有苯扎贝特0.2g,3次/d,吉非贝齐0.6g,2次/d,非诺贝特0.1g,3次/d,益多酯0.25g,2-3次/d。副作用以胃肠道反应为主,如中上腹不适、恶心、食欲下降,一过性ALT升高,华法林作用增强,大肌群疼痛,偶见阳萎和血清CK升高,也可诱发胆结石形成。吉非贝齐与HMg
CoA还原酶抑制剂合用时肌病的发病率增加。

烟酸类。能抑制脂肪组织中的脂解作用并降低血浆中的游离脂肪酸浓度,可阻碍肝脏利用CoA合成胆固醇和减少VLDL的合成,也可促进胆固醇随胆汁的排出,激活LPL的活性而加速CM的降解代谢等途径而调节异常血脂,适合于各种类型的血脂异常者。烟酸:每次0.1-2g,3次/d,可降低血清TC10%、TG26%、LDL-C20%-35%并升高HDL-C10%-20%,调节血脂作用呈剂量依赖性。副作用有面部潮红、皮肤搔痒和胃部不适。服用从小剂量开始,饭后服药,用餐时少喝菜汤,服药时少饮水等措施可减轻副作用。皮肤潮红也可服小剂量阿斯匹林对抗。少见的有血尿酸升高及痛风发作、皮疹,糖耐量异常、消化性溃疡、药物性肝炎、黑棘皮病等。阿西莫司2-3次/d,每次0.25g。作用与烟酸相似,它也可降低血糖15%左右而副作用轻,故多用于血清TG升高和HDL-C低下的糖尿病患者。

泛硫乙胺。可加速肝内脂肪酸的β氧化,加速血清TG分解代谢;增强脂质代谢中酶的活性,减少血清TC向血管壁的沉积,抑制血小板聚集以缓解AS的发生和发展。3次/d,每次0.2g,可降低血清TG24%-30%、TC5%-15%,升高HDL-C的作用尚有争议。副作用有胃肠道不适等反应。

4.只降低血清TG的药物

Omega-3(ω-3)脂肪酸。系海洋鱼油制剂,含有大量甘碳五烯酸和甘二碳六烯酸。通过抑制肝内脂质、蛋白质和TG合成,促进脂肪酸的氧化而降低血清TG水平。国产制剂有多烯康3次/d,每次4粒,3次/d,每次2粒。此类制剂极易氧化成致AS的有害物质,故在制作工艺过程必须加抗氧化剂。目前的副作用只发现服后有暂时性鱼腥味,余未见异常。

γ-亚麻酸制剂。据报告现市场中销售的三鸣养生王属此类药物。

5.具有降低血清LP的药物

据临床研究对血清LP降低作用的药物有苯扎贝特、非诺贝特、烟酸、新霉素、雄性激素、鱼油制剂等。